Survodutide показал сильное снижение веса, но переносимость стала главным вопросом

Survodutide снижает вес и HbA1c, но 18% прекращений терапии превращают переносимость в главный вопрос программы

SYNCHRONIZE-2 подтвердил эффективность там, где снижать вес обычно сложнее

1 октября Boehringer Ingelheim представила результаты исследования III фазы SYNCHRONIZE-2, в котором участвовали 755 взрослых с ожирением или избыточной массой тела и сахарным диабетом 2 типа. Участники еженедельно получали подкожные инъекции survodutide в дозе до 3,6 или 6 мг либо плацебо.

Через 76 недель среднее снижение массы тела достигало 13,1% при анализе, оценивающем эффект у пациентов, остающихся на терапии, против 3,1% в группе плацебо. Не менее 5% исходной массы потеряли до 79,3% получавших survodutide и 32,7% получавших плацебо.

Это важная популяция для препаратов против ожирения. При диабете 2 типа снижение массы тела при медикаментозной терапии нередко оказывается меньшим, чем у людей без диабета. Для сравнения, в исследовании SURMOUNT-2 тирзепатид обеспечивал снижение массы на 12,8–14,7% за 72 недели, а в STEP 2 семаглутид 2,4 мг — примерно на 9,6% за 68 недель. Это не прямые сравнительные исследования: различались участники, протоколы и статистические методы. Поэтому такие цифры позволяют определить порядок величины эффекта, но не установить превосходство одного препарата над другим.

Survodutide показал и выраженное влияние на углеводный обмен. При исходном среднем HbA1c 7,4% его снижение достигало 1,21 процентного пункта против 0,03 пункта на плацебо. До 29,5% участников на survodutide во время лечения достигали HbA1c ниже 5,7% против 4% на плацебо. Также уменьшалась окружность талии — до 11,1 см против 3,5 см — и улучшались показатели чувствительности к инсулину.

Именно сочетание снижения веса и улучшения метаболических показателей составляет основную привлекательность препарата. Но результаты безопасности сделали историю SYNCHRONIZE-2 значительно сложнее, чем просто еще один успешный эксперимент с препаратом против ожирения.

18% прекращений лечения — не побочная деталь, а центральная проблема

Наиболее частыми нежелательными явлениями survodutide были тошнота, рвота, диарея и запор. По данным Boehringer Ingelheim, они преимущественно имели легкую или умеренную степень тяжести.

Однако клиническая значимость нежелательного явления определяется не только его формальной тяжестью. Если симптом заставляет человека прекратить лечение хронического заболевания, он становится важным ограничением терапии.

В SYNCHRONIZE-2 из-за желудочно-кишечных нежелательных явлений лечение прекратили 18% участников на survodutide против 1,2% на плацебо.

Это особенно заметно на фоне некоторых уже применяемых инкретиновых препаратов. Например, в SURMOUNT-2 менее 5% участников прекратили лечение тирзепатидом из-за нежелательных явлений, несмотря на сопоставимый порядок снижения массы тела. В STEP 1 желудочно-кишечные нежелательные явления привели к прекращению семаглутида 2,4 мг у 4,5% участников.

Сопоставлять эти проценты напрямую тоже следует осторожно: исследования различались по популяциям, правилам титрации, длительности и критериям регистрации нежелательных явлений. Но разница достаточно велика, чтобы переносимость survodutide стала самостоятельным вопросом для дальнейшей разработки.

И это уже не первый подобный сигнал.

В SYNCHRONIZE-1, исследовании III фазы у 725 взрослых с ожирением или избыточной массой тела без диабета 2 типа, желудочно-кишечные нежелательные явления привели к прекращению лечения survodutide примерно у 19% участников против 2,9% на плацебо. В более раннем исследовании II фазы прекращение лечения из-за нежелательных явлений наблюдалось примерно у четверти получавших препарат.

Таким образом, SYNCHRONIZE-2 скорее подтвердил известную особенность программы, чем обнаружил совершенно новую проблему.

Двойной механизм дает survodutide возможности — и усложняет поиск оптимальной дозы

Survodutide отличается от чистых агонистов GLP-1 тем, что одновременно активирует рецепторы GLP-1 и глюкагона.

GLP-1 помогает уменьшать аппетит, замедляет опорожнение желудка и участвует в регуляции секреции инсулина. Именно этот путь лежит в основе действия семаглутида и является одним из компонентов действия тирзепатида.

Глюкагон традиционно известен как гормон, способный повышать концентрацию глюкозы в крови. Поэтому на первый взгляд добавление активности глюкагона к препарату для людей с диабетом выглядит парадоксально.

Но физиология глюкагона сложнее. Активация его рецептора влияет на энергетический обмен и печень, а при правильно подобранном соотношении сигналов GLP-1 и глюкагона потенциально может усиливать снижение массы и воздействовать на накопление жира в печени, не разрушая контроль глюкозы.

SYNCHRONIZE-2 важен именно потому, что показал: двойная активация рецепторов не помешала улучшению гликемии. Напротив, одновременно снижались масса тела и HbA1c.

Другие исследования программы усиливают интерес к этому механизму. В SYNCHRONIZE-1 у людей без диабета снижение массы тела достигало 16,6% при анализе эффекта у остававшихся на терапии. Дополнительное исследование состава тела показало уменьшение висцерального и печеночного жира, причем основная потеря ткани приходилась на жировую, а не мышечную массу.

Survodutide также изучается при метаболически обусловленном стеатогепатите — MASH. В исследовании II фазы препарат значительно чаще, чем плацебо, приводил к улучшению гистологических признаков MASH без ухудшения фиброза. Для этого направления FDA ранее предоставило препарату статусы Fast Track и Breakthrough Therapy.

Поэтому Boehringer Ingelheim фактически разрабатывает не просто еще один препарат для снижения массы тела, а потенциальную терапию нескольких взаимосвязанных проявлений метаболического заболевания.

Проблема может находиться не только в молекуле, но и в скорости титрации

Есть существенная деталь, без которой 18% прекращений терапии легко интерпретировать неправильно.

По данным Boehringer Ingelheim, большинство прекращений лечения в SYNCHRONIZE-2 происходило на этапе титрации — постепенного повышения дозы до целевого уровня. Протокол исследования предоставлял врачам ограниченную возможность изменять этот процесс, когда у пациента возникали нежелательные явления.

Это важно, поскольку переносимость препаратов, воздействующих на GLP-1, сильно зависит от того, насколько быстро организм сталкивается с увеличением дозы. В клинической практике врач может задержать повышение дозы, оставить пациента на меньшей дозировке или иным образом адаптировать схему к переносимости.

Boehringer Ingelheim указывает, что в текущих и будущих исследованиях используются более гибкие схемы титрации. Отдельное исследование SYNCHRONIZE-START должно изучать стратегии начала лечения и перехода с других агонистов GLP-1 с особым вниманием к переносимости.

Но пока это объяснение остается гипотезой, которую необходимо проверить.

Высокая частота прекращений действительно может частично отражать жесткость исследовательского протокола. Однако нельзя автоматически считать, что более медленное повышение дозы снизит показатель с 18% до уровня конкурирующих препаратов без уменьшения эффективности или увеличения времени до достижения терапевтической дозы.

Именно последующие исследования должны отделить две возможные причины: свойства самой молекулы и свойства выбранной схемы ее применения.

Рынок препаратов против ожирения начинает конкурировать не только процентами снижения веса

Еще несколько лет назад главным числом для нового препарата против ожирения был процент снижения массы тела. Чем выше он становился, тем убедительнее выглядела разработка.

Теперь этого недостаточно.

Семаглутид и тирзепатид уже установили высокую планку эффективности, а следующие поколения препаратов пытаются воздействовать сразу на несколько гормональных систем. В разработке находятся двойные и тройные агонисты, комбинации с аналогами амилина и препараты с различным балансом эффективности и переносимости.

Поэтому конкурентная ценность будущего лекарства определяется уже несколькими параметрами одновременно: снижением массы, переносимостью, сохранением мышечной ткани, воздействием на сердечно-сосудистый риск, печень и диабет, удобством применения и способностью пациентов оставаться на лечении длительное время.

Именно здесь возникает фундаментальная проблема терапии ожирения. Это хроническое заболевание, поэтому эффект препарата имеет смысл лишь тогда, когда лечение можно продолжать достаточно долго.

Разница между высокой эффективностью среди пациентов, оставшихся на препарате, и эффективностью стратегии лечения в реальной популяции становится принципиальной.

В SYNCHRONIZE-2 компания приводит оба статистических подхода. Так называемый анализ эффективности оценивает результат при предположении, что пациент остается на лечении. Анализ режима лечения учитывает происходящее после прекращения препарата или других изменений терапии. Для врача, страховщика и системы здравоохранения второй вопрос не менее важен первого: результат препарата у идеально продолжающего лечение пациента и результат назначения препарата реальной группе людей — не одно и то же.

Для survodutide следующим испытанием становится не потеря веса, а возможность удержать пациента на терапии

Для пациентов результаты одновременно обнадеживают и требуют осторожности. Survodutide способен существенно уменьшать массу тела и улучшать контроль диабета, однако препарат пока экспериментальный и не одобрен регуляторами.

Для врачей особенно важным становится управление титрацией. Если дальнейшие исследования покажут, что более индивидуальное повышение дозы резко уменьшает число прекращений терапии без заметной потери эффективности, профиль препарата может существенно улучшиться.

Для Boehringer Ingelheim вопрос еще шире. Компания строит вокруг survodutide большую программу, включающую ожирение, диабет 2 типа, MASH и оценку сердечно-сосудистых исходов. Результаты SYNCHRONIZE-CVOT должны дать данные о сердечно-сосудистой безопасности и потенциальной пользе — характеристике, которая становится особенно важной для препаратов длительного применения у людей с высоким кардиометаболическим риском.

Именно поэтому реакция фондового рынка на результаты SYNCHRONIZE-2 была заметно негативной: акции Zealand Pharma в течение торгов 1 октября снижались до 13%. Инвесторы фактически отреагировали не на недостаточную эффективность препарата, а на риск того, что переносимость ограничит его конкурентоспособность.

Однако биржевая реакция сама по себе ничего не говорит о будущей клинической ценности survodutide. Для этого нужны данные исследований с более гибкой титрацией, сердечно-сосудистые исходы и, если препарат будет одобрен, опыт значительно более широкой клинической практики.