Вирус против «крепости» опухоли: новый подход продлил контроль рака поджелудочной

VCN-01 не просто атакует опухолевые клетки — он разрушает плотную строму, которая мешает лекарствам проникать внутрь

Рак поджелудочной железы труден для лечения не только потому, что опухолевые клетки агрессивны. Проблема еще и в том, что вокруг них формируется необычно плотная тканевая среда.

В каком-то смысле лекарству недостаточно добраться до опухоли. Ему еще нужно проникнуть внутрь.

Именно эту проблему исследователи попытались атаковать с помощью вируса.

Почему опухоль поджелудочной железы похожа на крепость

При протоковой аденокарциноме поджелудочной железы — наиболее распространенном типе этого рака — опухолевые клетки окружены большим количеством так называемой десмопластической стромы.

Строма — это не сами раковые клетки. Это окружающая их структура из клеток, белков и компонентов внеклеточного матрикса. В нормальных тканях такой матрикс выполняет важные архитектурные функции, но в опухоли он может превращаться в физический и биологический барьер.

Одним из его компонентов является гиалуроновая кислота.

Она способна связывать большое количество воды. Когда ее много, повышается давление внутри опухолевой ткани, кровеносные сосуды могут сдавливаться, а проникновение лекарств осложняется.

Поэтому возникает необычная терапевтическая идея: атаковать не только раковые клетки, но и среду, которая их окружает.

VCN-01 разработан именно для этого.

Как онколитический вирус VCN-01 атакует рак двумя способами

VCN-01, или zabilugene almadenorepvec, — генетически модифицированный аденовирус.

Он относится к онколитическим вирусам — вирусам, которые используют способность размножаться внутри определенных опухолевых клеток. В результате зараженная клетка разрушается, высвобождая новые вирусные частицы, способные распространяться дальше.

Но у VCN-01 есть дополнительная функция.

В его генетическую конструкцию встроена способность производить человеческую гиалуронидазу PH20 — фермент, расщепляющий гиалуроновую кислоту во внеклеточном матриксе.

Получается двухкомпонентный механизм:

• вирус размножается в опухолевых клетках и способствует их разрушению;
• производимая им гиалуронидаза частично разрушает богатый гиалуроновой кислотой матрикс вокруг опухоли.

Предыдущие экспериментальные и ранние клинические исследования VCN-01 уже показывали, что такое воздействие способно уменьшать плотность опухолевой ткани и облегчать проникновение противоопухолевых препаратов.

Теперь эту концепцию проверили в рандомизированном исследовании.

Что именно проверяли в исследовании VIRAGE

В исследование фазы 2b включали ранее не получавших лечения пациентов с метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

Всего рандомизировали 112 человек.

Одной группе назначали стандартную комбинацию гемцитабина и наб-паклитаксела. Другой — ту же химиотерапию вместе с двумя внутривенными введениями VCN-01.

После исключения пациентов, которые выбыли до начала лечения, в ITT-анализ вошел 101 человек: 53 пациента в группе VCN-01 и 48 в контрольной группе.

Именно небольшой размер исследования здесь важно помнить: фаза 2b прежде всего позволяет понять, достаточно ли убедителен сигнал эффективности, чтобы переходить к значительно более крупной проверке.

Самая интересная цифра оказалась не частотой ответа

Медиана выживаемости без прогрессирования в ITT-популяции составила 5,6 месяца с VCN-01 против 4,6 месяца при одной химиотерапии.

Отношение рисков, HR, составило 0,63.

HR — один из показателей, который легко неправильно прочитать. Это не означает, что «риск уменьшился у каждого пациента на 37%». Показатель сравнивает частоту наступления события между группами на протяжении периода наблюдения.

В полном наборе анализа FAS различие оказалось еще заметнее: 7,0 месяца против 4,6 месяца, HR 0,55.

Но особенно интересно другое.

Среди пациентов, у которых опухоль ответила на терапию, медиана продолжительности ответа составила 11,2 месяца с VCN-01 против 5,4 месяца в контрольной группе.

То есть вирус почти не изменил саму вероятность объективного ответа статистически значимым образом. Зато возник сигнал, что достигнутый ответ может сохраняться значительно дольше.

Это важное различие.

Главный поворот — вирус может менять не только опухоль, но и доступ к ней

Именно здесь происходит ключевой момент исследования.

Обычно противоопухолевое лечение представляют как поиск более сильного оружия против раковой клетки. VIRAGE проверяет несколько другую концепцию: иногда проблема может заключаться еще и в том, насколько хорошо существующее оружие вообще достигает цели.

Предыдущие исследования VCN-01 показали, что производимая вирусом гиалуронидаза разрушает часть гиалуроновой кислоты во внеклеточном матриксе. В экспериментальных моделях это улучшало проникновение в опухоль гемцитабина и даже крупных молекул, например антител.

Получается своеобразная положительная петля.

Вирус попадает в опухоль → размножается в чувствительных опухолевых клетках → производит гиалуронидазу → матрикс становится менее препятствующим распространению → вирус и другие противоопухолевые агенты получают потенциально лучший доступ к ткани.

Поэтому VCN-01 интересен не просто как еще один способ уничтожить раковые клетки. Он одновременно выступает инструментом локального изменения опухолевого микроокружения.

А что произошло с общей выживаемостью

Здесь результаты требуют особенно аккуратной интерпретации.

В ITT-популяции медиана общей выживаемости составила 10,6 месяца при добавлении VCN-01 и 8,6 месяца при одной химиотерапии.

HR был равен 0,69, но P=0,196. То есть это различие не достигло принятого порога статистической значимости.

В FAS-популяции показатели составили 10,8 против 8,6 месяца, HR 0,57 с 95%-м доверительным интервалом 0,34–0,96. Авторы исследования считают первичную конечную точку общей выживаемости в этой популяции достигнутой, хотя указанное P=0,055 находится чуть выше традиционного порога 0,05.

Это хороший пример того, почему результаты клинических исследований нельзя сводить к одной цифре P.

Интересен весь рисунок данных.

Через 15 месяцев были живы 35,5% пациентов группы VCN-01 против 12,8% контрольной группы. Через 18 месяцев — 31,1% против 8,5%.

Но небольшое число участников означает, что поздние участки кривых выживаемости формируются уже на сравнительно малом количестве пациентов. Поэтому впечатляющая разница в процентах пока не является окончательным доказательством масштаба эффекта.

Иммунитет распознал вирус — но вторая доза все равно работала биологически

При повторном введении вирусных препаратов возникает очевидная проблема: иммунная система уже познакомилась с вирусом и вырабатывает нейтрализующие антитела. Теоретически они могут быстро обезвредить следующую дозу.

В VIRAGE второе введение VCN-01 проводили через 14 недель.

У пациентов действительно сохранялись нейтрализующие антитела. Однако исследователи обнаруживали циркулирующие вирусные геномы, свидетельствующие о продолжающейся вирусной репликации, а вторая доза сохраняла биологическую активность.

Это особенно важно для дальнейшей разработки онколитических вирусов: системное повторное введение может быть возможным даже после формирования выраженного иммунного ответа против вирусного вектора.

Побочные эффекты показывают, что это не «безобидный вирус»

Добавление VCN-01 имеет свою цену.

Среди связанных с вирусом нежелательных явлений чаще наблюдались повышение температуры, гриппоподобные симптомы, повышение печеночных ферментов и снижение количества тромбоцитов.

Серьезные связанные с VCN-01 нежелательные явления зарегистрировали у 22,6% пациентов.

При этом после второго введения токсичность была мягче. В исследовании произошло два летальных события — по одному в каждой группе; ни одно из них исследователи не сочли связанным с исследуемым лечением.

Поэтому VCN-01 нельзя воспринимать просто как средство, которое делает химиотерапию эффективнее без дополнительных рисков. Соотношение пользы и токсичности придется оценивать уже в более крупном исследовании.

Почему это пока не новая стандартная терапия рака поджелудочной железы

VIRAGE — рандомизированное исследование, что значительно усиливает ценность результатов. Но это все еще фаза 2b со сравнительно небольшой выборкой и открытым дизайном.

Есть и еще одна важная деталь: исследование финансировала компания Theriva Biologics, разработчик VCN-01. Спонсор участвовал в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении о публикации и подготовке статьи. Несколько авторов являются сотрудниками компании, владельцами акций или изобретателями патентов, связанных с технологией.

Само по себе это не опровергает результаты — подобное участие разработчика обычно для ранних стадий создания новых лекарств. Но именно поэтому независимая проверка и крупное подтверждающее исследование имеют особое значение.

Авторы предлагают следующий логичный этап: слепое рандомизированное исследование фазы 3.

Только оно сможет надежнее ответить на главный клинический вопрос: действительно ли добавление VCN-01 продлевает жизнь пациентам настолько, чтобы польза оправдывала дополнительную токсичность и сложность лечения.