GNR-104 против Стрензика: «Генериум» начинает III фазу исследования

«Генериум» выводит аналог Стрензика в III фазу: редкая болезнь становится тестом для биологических аналогов

От 115 здоровых добровольцев — к 20 пациентам с редкой болезнью

В октябре 2026 года российский регулятор разрешил III фазу клинического исследования GNR-104 компании «Генериум». Это препарат асфотазы альфа — того же действующего вещества, которое используется в оригинальном препарате Стрензик компании Alexion, входящей в AstraZeneca.

Путь разработки начался годом ранее. В июле 2025 года было разрешено сравнительное исследование I фазы с участием до 115 здоровых добровольцев. Его задачей было сопоставить GNR-104 и Стрензик по безопасности, фармакокинетике — то есть поведению препарата в организме — и фармакодинамике, отражающей его биологическое действие.

Теперь проверка переносится непосредственно на пациентов. Согласно реестру клинических исследований, протокол GNR104-HPP03 предусматривает открытое сравнительное исследование у 20 человек с гипофосфатазией, проявившейся в детском возрасте. Оно будет проводиться в Российском научном центре хирургии имени академика Б.В. Петровского. Разрешение действует до 1 января 2031 года.

Компания должна сравнить эффективность, безопасность, фармакодинамику, фармакокинетику и иммуногенность двух препаратов. Последний параметр особенно важен для биологических лекарств: иммунная система может распознавать терапевтический белок как чужеродный и вырабатывать антитела, способные изменить его эффективность или безопасность.

Есть и еще одна принципиальная часть протокола. Исследователи будут наблюдать, что происходит с биохимическими и клиническими показателями после переключения пациента со Стрензика на GNR-104.

Гипофосфатазия — это не просто нарушение «обмена фосфора»

Название заболевания способно ввести в заблуждение. Гипофосфатазия получила его из-за низкой активности щелочной фосфатазы, а не из-за низкого уровня фосфора в крови.

Причина заболевания — патогенные варианты гена ALPL. Этот ген кодирует тканенеспецифическую щелочную фосфатазу — фермент, особенно важный для нормальной минерализации костей и зубов.

Когда фермента недостаточно, в организме накапливаются вещества, которые он в норме должен расщеплять. Одно из наиболее важных — неорганический пирофосфат. Он тормозит образование и рост кристаллов гидроксиапатита, минеральной основы костной ткани.

Поэтому проблема заключается не просто в том, сколько кальция или фосфора поступает в организм. Минеральные компоненты не могут нормально встроиться в костную структуру. У детей это может проявляться рахитоподобными изменениями, деформациями скелета, нарушением роста, переломами, преждевременной потерей зубов, мышечной слабостью и двигательными нарушениями. При наиболее тяжелых младенческих формах недостаточная минерализация грудной клетки способна приводить к дыхательной недостаточности.

Тяжесть болезни при этом чрезвычайно различается. Международные оценки показывают, что тяжелые формы встречаются примерно у одного из 100 тысяч новорожденных в Канаде и примерно у одного из 300 тысяч в Европе. Более умеренные формы могут быть значительно распространеннее. Поэтому единой надежной цифры распространенности гипофосфатазии для всех ее вариантов не существует.

Асфотаза альфа возвращает организму недостающую ферментативную функцию

Стрензик содержит асфотазу альфа (asfotase alfa) — рекомбинантную форму тканенеспецифической щелочной фосфатазы. Но это не просто копия естественного фермента.

Молекула сконструирована так, чтобы направляться к минерализующейся костной ткани. Там асфотаза альфа расщепляет накопившийся неорганический пирофосфат и тем самым уменьшает одно из ключевых препятствий для нормальной минерализации.

Именно эта логика делает препарат ферментной заместительной терапией: он не исправляет мутацию ALPL, а компенсирует недостаточную функцию белка, кодируемого этим геном.

Асфотаза альфа стала первой специфической лекарственной терапией гипофосфатазии. В Европейском союзе Стрензик был зарегистрирован в 2015 году для длительной ферментной заместительной терапии пациентов с гипофосфатазией, начавшейся в детском возрасте, для лечения костных проявлений заболевания. В США препарат также получил одобрение в 2015 году.

Клиническая ценность терапии особенно хорошо видна при тяжелых ранних формах заболевания. В опубликованном сравнении 37 леченных пациентов с перинатальной или младенческой гипофосфатазией и 48 исторических пациентов контрольной группы выживаемость к возрасту одного года составляла 95% против 42%, а к пяти годам — 84% против 27%. Это сравнение не было рандомизированным исследованием: контрольная группа была исторической, что необходимо учитывать при интерпретации результатов. Однако при редком и потенциально смертельном заболевании такие данные стали важной частью доказательной базы препарата.

Длительное наблюдение также показало сохранение улучшений минерализации скелета, роста, двигательной и дыхательной функции у детей, получавших терапию годами. Систематический обзор 2024 года объединил 15 публикаций и данные 455 пациентов и в целом подтвердил благоприятное влияние терапии на несколько клинически значимых показателей, хотя авторы отдельно указали на необходимость более крупных сравнительных исследований.

Двадцать пациентов могут быть полноценным исследованием, если болезнь чрезвычайно редка

Для обычного препарата III фаза с 20 участниками выглядела бы необычно маленькой. Для орфанной болезни логика другая.

Даже оригинальный Стрензик выходил на рынок с доказательной базой, которая по масштабам заметно отличалась от исследований распространенных заболеваний. EMA разрешило препарат в ЕС при исключительных обстоятельствах — регулятор признал, что из-за редкости гипофосфатазии получить полный объем данных, который обычно ожидается от лекарственного средства, практически невозможно.

В одном из ключевых исследований участвовали всего 13 детей, а результаты сопоставлялись в том числе с историческими данными нелеченных пациентов.

Поэтому число 20 само по себе не означает слабость нового исследования. Важнее его задача.

GNR-104 не разрабатывается как принципиально новая терапия с неизвестным механизмом действия. Компания пытается показать сопоставимость своего препарата с уже существующей асфотазой альфа. Для биологических препаратов это принципиальное отличие от разработки совершенно новой молекулы.

При этом до завершения программы разработки и регуляторной оценки корректнее говорить о разрабатываемом аналоге асфотазы альфа, а не считать GNR-104 уже подтвержденным биосимиляром Стрензика. Биологические препараты представляют собой сложные белковые молекулы, свойства которых зависят не только от аминокислотной последовательности, но и от производственного процесса и структуры конечного белка. Сопоставимость должна быть продемонстрирована, а не предполагаться из одинакового МНН.

Переключение со Стрензика на GNR-104 станет одним из главных испытаний проекта

Особый интерес представляет дизайн III фазы: исследователи собираются оценивать состояние пациентов до и после перехода с оригинального препарата на GNR-104.

Для хронической ферментной терапии это практически важнее простого сравнения двух препаратов в параллельных группах. Пациент уже получает лечение, его состояние может быть стабилизировано, а прекращать эффективную терапию ради создания нелеченной контрольной группы было бы трудно обосновать и клинически, и этически.

Переключение позволяет задать другой вопрос: сохраняются ли ключевые биохимические и клинические параметры после замены препарата.

Одновременно исследователям необходимо следить за иммуногенностью. Даже небольшие структурные различия между сложными биологическими препаратами потенциально способны влиять на образование антител. Сам факт появления антител еще не означает потери эффективности или развития осложнений, поэтому значение имеет не только их наличие, но и возможное влияние на действие и безопасность терапии.

Именно данные после переключения, вероятно, станут одной из наиболее содержательных частей исследования GNR-104.

Цена одной упаковки превращает научную сопоставимость в экономический вопрос

В России Стрензик зарегистрирован с 2019 года. Препарат не входит в перечень ЖНВЛП, однако закупается за государственные средства, в том числе для подопечных фонда «Круг добра».

Масштаб расходов необычно велик для терапии настолько редкого заболевания. По данным, приведенным в отраслевых источниках, в 2024 году для обеспечения подопечных фонда было объявлено 22 тендера примерно на 5,4 млрд рублей. В 2025 году государственные заказчики направили на закупки препарата более 7,7 млрд рублей.

По оценке Cursor, в первой половине 2026 года максимальная стоимость упаковки Стрензика достигала 6,65 млн рублей — это третья позиция среди наиболее дорогих лекарственных препаратов российского государственного сегмента по цене упаковки.

Здесь, однако, важно не путать цену упаковки со стоимостью лечения одного пациента. Асфотаза альфа дозируется по массе тела, а стандартная недельная доза составляет 6 мг/кг. Поэтому годовые затраты существенно зависят от веса пациента, выбранной схемы введения и необходимого количества флаконов.

И еще одно уточнение: 100 мг/мл, использованные в исследовании GNR-104 и существующие у Стрензика, — это концентрация раствора, а не «максимальная дозировка» терапии. Клиническая доза рассчитывается в миллиграммах на килограмм массы тела.

GNR-104 показывает новую границу конкуренции в орфанной терапии

Практическое значение проекта выходит за пределы гипофосфатазии.

Рынок биологических аналогов исторически развивался прежде всего вокруг препаратов для больших групп пациентов: моноклональных антител, инсулинов, факторов роста и других дорогостоящих биологических лекарств. Орфанная ферментная терапия представляет гораздо более сложную экономическую модель.

Пациентов мало. Производство технологически сложно. Клинические исследования трудно набирать. Но расходы на одного пациента могут быть чрезвычайно высокими, поэтому даже небольшой рынок способен иметь существенное значение для государственного бюджета.

GNR-104 показывает, что конкуренция постепенно может распространяться и на такие ниши.

Для пациентов потенциальная ценность заключается прежде всего не в самом появлении второго торгового наименования. Она возникнет только в том случае, если новый препарат подтвердит сопоставимую эффективность и безопасность, а дополнительная конкуренция действительно улучшит устойчивость поставок или экономическую доступность лечения.

Для системы здравоохранения эффект потенциально шире. При пожизненной терапии даже изменение стоимости лечения одного пациента способно накапливаться в значительную бюджетную разницу за годы. Высвобождаемые средства теоретически могут позволить лечить больше пациентов или финансировать другие дорогостоящие орфанные программы.

Но снижение расходов нельзя считать заранее гарантированным результатом появления аналога. Оно будет зависеть от зарегистрированной цены, закупочных механизмов, реальной конкуренции и условий государственного финансирования.

Следующий вопрос — не существует ли аналог, а насколько надежно можно заменить им оригинал

Разрешение III фазы еще не означает, что GNR-104 подтвердил терапевтическую эквивалентность Стрензику и тем более не означает регистрацию препарата.

Исследованию предстоит ответить сразу на несколько вопросов: сохраняется ли биологический эффект асфотазы альфа после переключения, сопоставимы ли клинические показатели, не появляется ли значимого нового сигнала безопасности и отличается ли иммунный ответ.

Дополнительное ограничение очевидно — всего 20 пациентов. При таком размере выборки исследование не способно надежно обнаружить редкие нежелательные явления. Если препарат дойдет до регистрации, долгосрочное наблюдение и фармаконадзор останутся особенно важными.

Это, впрочем, характерно для всей орфанной медицины. Когда заболевание встречается у одного человека на десятки или сотни тысяч, медицина вынуждена искать баланс между статистическим идеалом и реальной возможностью собрать данные.