Витамин C до лейкоза: может ли коррекция дефицита изменить ход болезни

В исследовании EVITA витамин C не остановил рост патологических клонов, но дал неожиданный сигнал, который теперь предстоит проверить

Витамин C обычно вспоминают в контексте цинги, питания или иммунитета. В EVITA исследователей интересовала совсем другая его функция — способность участвовать в управлении активностью генов.

Именно поэтому обычный витамин оказался участником необычного эксперимента: можно ли воздействовать на клетки крови в тот период, когда рак ещё не сформировался или находится на ранней стадии, но некоторые его биологические предпосылки уже существуют?

Лейкоз не всегда начинается в тот день, когда ставят диагноз

Острый миелоидный лейкоз, или AML, может возникать не одномоментно. Задолго до клинически выраженной болезни в костном мозге иногда появляются клетки с приобретёнными мутациями, которые начинают образовывать собственные клоны.

Один из таких состояний-предшественников — CCUS, clonal cytopenia of undetermined significance, или клональная цитопения неопределённого значения. У человека снижено количество определённых клеток крови, а молекулярный анализ обнаруживает мутации, характерные для миелоидных опухолей, однако критериев полноценного злокачественного заболевания ещё нет.

В исследование EVITA также включали пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого риска и некоторыми другими ранними миелоидными заболеваниями.

Для многих таких пациентов возникает непростая ситуация: риск прогрессирования существует, но немедленное агрессивное лечение далеко не всегда оправданно. Поэтому наблюдение за анализами крови и состоянием костного мозга может продолжаться годами.

Отсюда и новая концепция — перехват рака (cancer interception), то есть попытка вмешаться в процесс до того, как злокачественная болезнь полностью сформировалась.

Почему исследователи вообще выбрали витамин C

Здесь начинается самая интересная часть исследования.

Витамин C нужен организму не только для синтеза коллагена. Он служит кофактором — молекулярным помощником — для нескольких ферментов. Среди них семейство TET, участвующее в эпигенетической регуляции.

Эпигенетика не меняет саму последовательность ДНК. Она влияет на то, какие участки генома клетка активнее использует, а какие подавляет.

Один из ключевых ферментов этого семейства называется TET2. Мутации TET2 часто обнаруживают при клональном кроветворении, миелодиспластических синдромах и лейкозах.

Представьте клетку как огромную библиотеку. ДНК — это книги, которые в ней хранятся. Эпигенетическая система помогает решать, какие книги открыть и читать, а какие оставить закрытыми.

TET2 участвует в работе этой системы. Когда одна копия гена повреждена мутацией, активность механизма может снижаться.

И здесь появляется витамин C: он необходим TET-ферментам для нормальной работы.

Отсюда возникла биологически правдоподобная гипотеза. Если у клетки сохранилась часть активности TET2, достаточное количество витамина C теоретически может помочь оставшемуся ферменту работать эффективнее.

Это не означает, что витамин исправляет мутацию.

Он не ремонтирует повреждённую ДНК и не превращает мутировавшую клетку обратно в нормальную. Речь идёт о потенциальном влиянии на работу сохранившейся эпигенетической системы.

Более половины пациентов начинали исследование с недостаточным уровнем витамина C

EVITA был международным двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием фазы 2. В нём участвовали 109 взрослых пациентов.

55 человек получили витамин C, 54 — плацебо.

Доза составляла 1000 мг в сутки внутрь в течение 12 месяцев.

Особенно интересной оказалась исходная точка: у 62 из 109 участников — 57% — концентрация витамина C в плазме находилась в диапазоне дефицита или недостаточности.

У получавших витамин C уровень быстро увеличился и к концу года достиг диапазона насыщения плазмы. В группе плацебо существенного изменения не произошло.

То есть первая часть эксперимента сработала именно так, как ожидалось: исследователи действительно смогли устранить недостаточность витамина C.

Но главный вопрос заключался совсем не в анализе крови на витамин.

Нужно было понять, изменится ли поведение патологических клеток.

Главный результат оказался отрицательным

Основной конечной точкой EVITA была скорость роста патологических клонов.

Для этого исследователи отслеживали variant allele frequency — долю молекул ДНК, несущих определённую мутацию. Если мутировавший клон расширяется, эта доля может увеличиваться.

И здесь витамин C убедительного преимущества не показал.

Медианная скорость роста клонов составила около 4,6% в год в группе плацебо и около 3,0% в группе витамина C. Разница между группами не была статистически значимой: p = 0,70.

Это принципиально важно.

По основной заранее определённой конечной точке исследование было отрицательным.

Нельзя посмотреть на последующие интересные результаты и переписать историю так, будто EVITA доказал способность витамина C останавливать предлейкоз.

Не доказал.

Но клетки ответили иначе, чем ожидали

Исследователи изучили 19 цитокинов и хемокинов — сигнальных молекул, с помощью которых клетки, в частности иммунные, взаимодействуют друг с другом.

Для шести из них динамика статистически различалась между группами.

Например, IL-6, IL-10, CXCL10, M-CSF и G-CSF сильнее увеличивались в группе плацебо либо снижались или изменялись слабее у получавших витамин C. Для RANTES/CCL5 наблюдалось обратное направление.

Это важно не потому, что существует простой набор «хороших» и «плохих» цитокинов. Биология гораздо сложнее.

Интерес заключается в другом: витамин C, судя по этим данным, оказался не просто веществом, уровень которого удалось восстановить в крови. Его приём сопровождался измеримыми изменениями сигнальной среды организма.

Авторы отмечают, что наблюдавшийся профиль был совместим с возможным воздействием на воспалительные процессы, связанные с миелоидными заболеваниями.

Но механизм пока не установлен.

Самый неожиданный результат появился после окончания лечения

Участники принимали витамин C или плацебо только 12 месяцев, однако наблюдение продолжалось.

Медиана наблюдения от момента рандомизации составила 33,6 месяца.

За это время умерли 35 участников: 24 в группе плацебо и 11 в группе витамина C.

В поисковом post hoc анализе риск смерти оказался ниже в группе витамина C: hazard ratio составил 0,35 с 95%-ным доверительным интервалом 0,17–0,71.

Именно эта цифра делает EVITA особенно интересным.

Но именно здесь необходима максимальная осторожность.

Выживаемость не была основной конечной точкой исследования. EVITA включал всего 109 пациентов и не был спланирован и статистически рассчитан для надёжного ответа на вопрос, продлевает ли витамин C жизнь.

Поэтому этот результат правильнее воспринимать как сильный сигнал для следующего исследования, а не как доказательство эффективности.

И здесь возникает настоящий научный парадокс

Вот момент, который меняет восприятие всей работы.

Если витамин C действительно связан с улучшением выживаемости, почему исследователи не увидели значимого подавления роста патологических клонов?

Простого ответа пока нет.

Прогрессирование до более тяжёлого миелоидного заболевания также статистически значимо не различалось: было зарегистрировано 14 таких событий — девять в группе плацебо и пять в группе витамина C. Расчёт дал HR 0,51, но доверительный интервал был широким, а p = 0,22.

Не обнаружили исследователи и убедительного общего изменения глобальных показателей метилирования ДНК, которое подтвердило бы предполагаемый эпигенетический механизм действия.

Получается необычная картина.

Витамин C восстановил свой уровень в организме. Некоторые цитокиновые сигналы изменились. Серьёзные нежелательные явления встречались реже. Появился сигнал лучшей выживаемости.

Но предполагаемая цепочка «витамин C → восстановление эпигенетической функции → подавление патологического клона → предотвращение лейкоза» в этом исследовании подтверждена не была.

И это, пожалуй, наиболее важный научный результат EVITA.

Биология может оказаться сложнее первоначальной гипотезы.

Меньше серьёзных событий — ещё один сигнал, который требует объяснения

Во время периода оценки безопасности серьёзные нежелательные явления были зарегистрированы у 30 из 53 пациентов группы плацебо — 57% — и у 18 из 55 пациентов группы витамина C — 33%.

Это заметная разница.

Но её нельзя автоматически интерпретировать как доказательство того, что витамин C предотвращал осложнения заболевания. Небольшой размер исследования и множество анализируемых показателей требуют осторожности.

Кроме того, группы не были совершенно идентичны по исходным характеристикам.

Исследователи провели дополнительные статистические корректировки, и связь между назначением витамина C и более низкой смертностью сохранялась. Это делает сигнал интереснее, но не превращает поисковый анализ в подтверждающее исследование.

Это совсем не история о «лечении рака витамином C»

У витамина C длинная и противоречивая история в онкологии.

Особенно важно различать два совершенно разных подхода.

Высокие дозы витамина C внутривенно позволяют создавать концентрации в крови, которые невозможно получить обычными таблетками. Такие режимы исследовались как потенциальное противоопухолевое воздействие при уже существующем раке.

EVITA проверял другую идею.

Здесь использовали обычный пероральный приём 1000 мг в сутки и пытались не уничтожить опухоль высокой концентрацией аскорбата, а восстановить физиологический уровень витамина и потенциально повлиять на биологию раннего заболевания.

Поэтому результаты нельзя переносить ни на лечение острого миелоидного лейкоза, ни на другие виды рака, ни на здоровых людей.

Главная идея EVITA гораздо шире витамина C

Современная онкология обычно начинает действовать, когда рак уже можно диагностировать.

Но молекулярные технологии всё чаще позволяют увидеть более ранние стадии эволюции опухоли: мутировавшие клоны существуют, хотя полноценного рака ещё нет.

Это создаёт совершенно новую область медицины.

Если мы умеем обнаруживать клетки за годы до возможного развития болезни, можно ли вмешаться именно в этот период?

Причём такое вмешательство необязательно должно уничтожать клетки. Возможно, в некоторых случаях достаточно изменить условия, в которых патологический клон получает преимущество: воспалительную среду, метаболизм или эпигенетическую регуляцию.

EVITA пока не доказал, что витамин C способен выполнить эту задачу.

Но исследование показывает, как может выглядеть медицина «до рака»: определить группу высокого риска, понять молекулярную уязвимость и попробовать безопасное вмешательство ещё до появления агрессивного заболевания.

Самостоятельно принимать грамм витамина C «от лейкоза» оснований нет

Результаты EVITA не являются рекомендацией здоровым людям принимать 1000 мг витамина C ежедневно для профилактики лейкоза.

Они также не доказывают, что такая доза предотвращает переход CCUS или MDS в AML.

Высокие дозы витамина C подходят не всем. В исследовании, например, был зарегистрирован случай камней в почках, потребовавший вмешательства, у пациента с предшествующей историей мочекаменной болезни.

Для человека с CCUS, MDS или другим заболеванием крови решение о любых добавках разумно обсуждать с гематологом, особенно если проводится другое лечение или имеются заболевания почек.

Следующий действительно важный шаг — более крупное исследование фазы 3, рассчитанное уже на клинические исходы. Только оно сможет показать, является ли найденный сигнал выживаемости воспроизводимым эффектом или результатом, который возник в небольшом исследовании случайно либо под влиянием других факторов.