Стареющие клетки научились прятаться от иммунитета. Учёные нашли один из механизмов

Белок PD-L2 помогает части сенесцентных клеток избегать иммунного удаления — его блокировка уменьшала их накопление у старых мышей

С возрастом в нашем организме становится больше клеток, которые уже не работают как прежде, но и не исчезают. Иммунная система должна находить и удалять часть таких клеток — однако почему-то перестаёт справляться.

Исследователи обнаружили один из возможных ответов. Похоже, некоторые стареющие клетки умеют пользоваться механизмом, который обычно нужен организму для защиты тканей от чрезмерной иммунной атаки.

Клетка перестала делиться — но это ещё не значит, что она умерла

Клеточное старение, или сенесценция, — особое состояние клетки. После повреждения ДНК, сильного стресса и некоторых других воздействий клетка может необратимо прекратить деление, оставаясь при этом живой.

Сам по себе этот механизм не является ошибкой природы. Остановка деления повреждённой клетки может защищать организм, например не позволяя потенциально опасной клетке продолжать размножаться. Сенесценция участвует и в нормальных биологических процессах, включая восстановление тканей.

Проблема начинается, когда такие клетки остаются надолго.

Часть сенесцентных клеток выделяет целый набор сигнальных молекул, способных поддерживать воспаление и изменять работу соседних клеток. Этот комплекс сигналов называют SASP — senescence-associated secretory phenotype, или секреторным фенотипом, связанным со старением.

Поэтому важен не просто факт появления сенесцентной клетки. Важно, насколько быстро организм сможет её убрать.

Почему иммунитет не очищает ткани от стареющих клеток

В молодом организме сенесцентные клетки могут распознаваться и удаляться иммунной системой. Но с возрастом баланс меняется: их становится больше, а способность организма контролировать их — хуже.

Команда Селима Чаиба, Джеймса Киркланда и коллег исследовала белок PD-L2.

PD-L2 относится к системе иммунных контрольных точек — механизмам, регулирующим активность иммунных клеток. Они нужны организму как защита от чрезмерной иммунной реакции.

Проще говоря, иммунной системе недостаточно уметь атаковать. Ей нужны ещё и «тормоза», сообщающие, когда атаку следует ослабить.

Именно такой механизм исследователи обнаружили у сенесцентных клеток.

В изолированных стареющих клетках человека PD-L2 присутствовал в большем количестве, чем в более молодых клетках. Его уровень также повышался с возрастом в некоторых исследованных человеческих тканях.

Это позволило предположить: сенесцентная клетка может использовать PD-L2 как способ уменьшить вероятность собственного удаления иммунной системой.

Главный поворот: стареющая клетка может не просто пережить иммунную атаку

Здесь находится наиболее интересная часть работы.

Накопление сенесцентных клеток традиционно можно представить как результат двух процессов: организм производит всё больше повреждённых клеток, а стареющая иммунная система всё хуже их удаляет.

Новое исследование добавляет третий механизм.

Сама сенесцентная клетка может становиться труднее заметной или доступной для иммунного уничтожения, используя иммунную контрольную точку PD-L2.

То есть проблема потенциально заключается не только в том, что иммунитет с возрастом становится менее эффективным. Часть клеток, которые он должен удалить, может активно получать дополнительную защиту от иммунной атаки.

Авторы описывают PD-L2 именно как иммунную контрольную точку сенесцентных клеток, способствующую их сохранению в организме.

Что произошло, когда PD-L2 убрали

Чтобы проверить, действительно ли этот механизм имеет значение для организма, исследователи изучили старых мышей, генетически лишённых PD-L2.

У них накапливалось меньше сенесцентных клеток, чем у обычных старых животных.

Но исследователей интересовало не только количество клеточных маркеров. Они проверили, сопровождается ли изменение реальными физиологическими эффектами.

Результаты оказались интересными, но не универсальными.

У старых самцов без PD-L2 была лучше чувствительность к инсулину — способность тканей нормально реагировать на гормон, который помогает регулировать уровень глюкозы в крови.

У старых самок наблюдалась большая сила хвата.

Эффекты зависели от пола и тканей, поэтому говорить о едином «омолаживающем» действии PD-L2 было бы неправильно.

Затем исследователи провели более практически значимый эксперимент: вместо генетического удаления PD-L2 использовали его блокирование у уже старых животных. Такое вмешательство улучшило чувствительность к инсулину у старых мышей-самцов.

Это важно принципиально. Эксперимент показывает, что воздействовать на механизм потенциально можно не только на протяжении всей жизни организма, изменив его генетику, но и позднее с помощью терапевтического вмешательства.

Один белок может оказаться ещё и следом стареющих клеток в крови

У исследования есть второй интересный результат.

PD-L2 существует не только в связанной с клетками форме. В крови можно обнаружить растворимый PD-L2 — sPD-L2.

Исследователи обнаружили, что его уровень повышался с возрастом. Более того, в человеческой когорте после применения сенолитиков — препаратов, разрабатываемых для избирательного удаления сенесцентных клеток, — концентрация растворимого PD-L2 снижалась.

Отсюда возникает привлекательная идея: возможно, когда-нибудь по sPD-L2 можно будет косвенно оценивать количество определённых сенесцентных клеток в организме и отслеживать действие сенолитической терапии.

Сегодня такого анализа для оценки «биологического старения» не существует.

Связь, обнаруженная исследователями, делает sPD-L2 кандидатом в биомаркеры, но кандидат и готовый диагностический тест — совершенно разные вещи. Нужно установить специфичность показателя, его нормальные диапазоны, воспроизводимость и связь с состоянием разных тканей.

По одному уровню PD-L2 сегодня нельзя определить, насколько быстро стареет человек или сколько у него сенесцентных клеток.

Почему нельзя просто отключить этот «тормоз» иммунитета

На первый взгляд возникает очевидная терапевтическая идея: если PD-L2 защищает нежелательные сенесцентные клетки, его можно заблокировать и позволить иммунитету закончить работу.

Но здесь биология становится сложнее.

Иммунные контрольные точки существуют не случайно. Они ограничивают чрезмерную активность иммунной системы и помогают защищать нормальные ткани. Именно поэтому препараты, воздействующие на подобные механизмы в онкологии, могут вызывать иммунные побочные эффекты.

Следовательно, задача будущей терапии — не просто «снять тормоз».

И пока неизвестно, будет ли соотношение пользы и риска приемлемым для людей, особенно если речь пойдёт не о лечении смертельно опасной опухоли, а о хронических возрастных заболеваниях.

До лекарства против старения здесь ещё далеко

Исследование соединяет несколько уровней доказательств: эксперименты с человеческими клетками, данные человеческих тканей и крови, генетические модели животных и блокирование PD-L2 у старых мышей.

Это делает биологический механизм убедительным направлением для дальнейшей проверки.

Но ключевой терапевтический результат всё ещё получен у мышей.

Не доказано, что блокирование PD-L2 у человека уменьшит количество вредных сенесцентных клеток. Не известно, улучшит ли оно метаболическое здоровье, физическую функцию или течение возрастных заболеваний. Тем более исследование не показывает, что такое вмешательство способно продлевать жизнь человека.

Есть и ещё один нюанс. Авторы подчёркивают зависимость результатов от пола и ткани. Сенесцентные клетки неоднородны, поэтому один механизм вряд ли одинаково управляет всеми их разновидностями во всём организме.

Кроме того, у ряда авторов исследования указаны финансовые интересы, патенты и заявки на патенты, связанные с PD-L2 и сенолитическими подходами. Это не отменяет результатов работы, но является важной частью контекста при оценке перспектив будущей терапии.