Инъекция против жира на животе уменьшила даже жир вокруг внутренних органов

CBL-514 уничтожает жировые клетки иначе, чем препараты GLP-1, но пока эффект на здоровье человека не доказан

Жир на животе — это не одна ткань

Когда мы говорим о «жире на животе», обычно представляем то, что можно увидеть и захватить пальцами. Это подкожная жировая ткань.

Но глубже находится другой слой — висцеральный жир. Он располагается внутри брюшной полости вокруг органов и метаболически отличается от подкожного.

Именно избыточное накопление висцерального жира особенно тесно связано с инсулинорезистентностью, сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистым риском.

Есть и важное практическое различие. Липосакция удаляет подкожный жир, но не висцеральный. Поэтому уменьшение объёма живота хирургическим способом совсем не обязательно означает сопоставимое изменение метаболического риска.

CBL-514 привлёк внимание исследователей именно потому, что, судя по новым данным, его действие может не ограничиваться подкожным слоем.

CBL-514 заставляет жировые клетки уничтожать самих себя

Механизм препарата заметно отличается от действия современных препаратов на основе GLP-1.

Агонисты рецепторов GLP-1 и родственные им препараты воздействуют прежде всего на системы регуляции аппетита, насыщения и энергетического баланса. Человек начинает потреблять меньше энергии, масса тела снижается, а вместе с ней обычно уменьшается и жировая ткань.

CBL-514 действует иначе.

Препарат вводят непосредственно в подкожную жировую ткань. Его задача — избирательно запускать в адипоцитах, то есть жировых клетках, апоптоз.

Апоптоз можно представить как встроенную программу контролируемого самоуничтожения клетки. Это не просто механическое разрушение ткани: внутри клетки запускается последовательность процессов, после которой она удаляется организмом.

Именно здесь находится принципиальная идея CBL-514: уменьшать количество жировых клеток непосредственно, а не только заставлять организм расходовать накопленный в них жир.

Предыдущие исследования фазы 2 уже показали уменьшение подкожного жира. Через восемь недель после лечения у 69,6% получавших CBL-514 его объём уменьшился как минимум на 150 мл. В группе плацебо такого результата не достиг ни один участник.

Но затем исследователи решили посмотреть глубже.

MRI показала изменение там, куда препарат непосредственно не вводили

У исследователей имелись MRI-сканы участников двух исследований фазы 2 — CBL-0204 и CBL-0205.

Для дополнительного анализа подошли данные 40 человек с индексом массы тела от 22 до 30. Из них 23 получали CBL-514, а 17 — плацебо.

Препарат вводили в подкожную жировую ткань нижней части живота с интервалом примерно три недели, максимальная доза составляла 600 мг за одну процедуру. Количество инъекций зависело от толщины жирового слоя.

Исследователей теперь интересовал уже не только подкожный жир.

С помощью MRI они измерили объём висцеральной жировой ткани в области второго и третьего поясничных позвонков — L2–L3.

До начала лечения показатели двух групп были сопоставимы.

Через четыре недели после последней процедуры средний объём висцерального жира в группе CBL-514 оказался на 12,01% ниже исходного.

В группе плацебо он, напротив, увеличился на 5,68%.

Разница между изменениями в группах составила 17,69 процентного пункта.

Самое интересное произошло после окончания лечения

Если эффект препарата быстро исчезает, его практическая ценность может оказаться ограниченной. Поэтому особенно интересен более поздний контроль.

Через 8–12 недель после последней процедуры средний объём висцерального жира у получавших CBL-514 всё ещё оставался на 10,45% ниже исходного уровня.

В группе плацебо он к этому моменту был на 11,76% выше исходного.

Разница между изменениями достигла 22,21 процентного пункта.

Это и есть главный научный поворот исследования.

CBL-514 вводили в подкожную ткань живота, однако MRI зафиксировала уменьшение жира и глубже — вокруг внутренних органов.

Почему именно это произошло и насколько воспроизводим эффект, ещё предстоит выяснить.

12% меньше висцерального жира — ещё не означает 12% меньше риска

Здесь особенно важно не сделать следующий логически привлекательный, но пока недоказанный шаг.

Избыток висцерального жира действительно связан с нарушением чувствительности к инсулину, диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Но из этого не следует автоматически, что уменьшение его объёма CBL-514 уже доказанно снижает вероятность инфаркта, инсульта или диабета.

В исследовании измеряли прежде всего жировую ткань на MRI.

Не было показано, что у людей благодаря этому лечению уменьшается частота сердечно-сосудистых событий или развивается устойчивое улучшение контроля глюкозы, холестерина и артериального давления.

Иными словами, исследователи пока продемонстрировали изменение анатомии жировой ткани, а не доказали улучшение долгосрочного здоровья.

Это принципиально разные уровни доказательств.

Уничтожить жировые клетки — не обязательно то же самое, что безопасно похудеть

Есть ещё один важный вопрос.

Жировая ткань — не бесполезный склад калорий, от которого организму желательно избавиться как можно сильнее. Она выполняет нормальные физиологические функции и служит местом относительно безопасного хранения избытка энергии.

Поэтому важно понимать не только сколько жира исчезло, но и что происходит с обменом веществ после уменьшения количества адипоцитов.

Независимые эксперты обращают внимание на необходимость проверить, не начинает ли жир при определённых условиях накапливаться в других местах — например, в печени — и что происходит с уровнем липидов в крови и чувствительностью к инсулину.

Это особенно существенно для препарата, который непосредственно уничтожает часть жировых клеток.

Пока долгосрочных данных для ответа на эти вопросы нет.

Почему рядом с CBL-514 появился тирзепатид

У разработки есть ещё одно направление, потенциально даже более интересное для лечения ожирения.

После прекращения терапии препаратами GLP-1 многие люди постепенно набирают часть потерянного веса. Это закономерно: исчезает фармакологическое воздействие на системы, регулирующие аппетит и энергетический баланс.

Исследователи предположили, что уменьшение самого количества жировых клеток может изменить последующее накопление жира.

Пока это проверялось на животных.

У крыс сочетание CBL-514 с тирзепатидом приводило к большему снижению массы тела и жировой ткани. После отмены тирзепатида животные, получавшие комбинацию, восстанавливали вес медленнее, чем получавшие только тирзепатид.

Гипотеза выглядит логично: если часть адипоцитов устранена, возможностей для повторного накопления жира может стать меньше.

Но это пока именно гипотеза.

Доказательств того, что CBL-514 предотвращает возврат веса после прекращения GLP-1-терапии у людей, нет. Клиническое исследование комбинации CBL-514 с тирзепатидом только должно проверить эту идею.

Что известно о безопасности

В исследованиях фазы 2 наиболее заметными нежелательными явлениями были реакции непосредственно в местах инъекций: боль, отёк и покраснение.

В основном они были лёгкими или умеренными и проходили со временем. В анализе не сообщалось о серьёзных нежелательных явлениях.

Для раннего этапа разработки это обнадёживает, но ещё не даёт окончательного ответа о безопасности.

Выборка анализа висцерального жира составляла всего 40 человек, а наблюдение после последней процедуры продолжалось лишь несколько месяцев.

Редкие нежелательные реакции и долгосрочные метаболические последствия на такой выборке обнаружить трудно.

Главная слабость исследования — его масштаб

Новые данные интересны прежде всего как сигнал, требующий проверки.

Это небольшой дополнительный анализ участников двух исследований фазы 2, а не крупное исследование, специально спланированное для доказательства лечения висцерального ожирения.

Результаты были представлены на ежегодной конференции European Association for the Study of Diabetes в Милане. Полноценной рецензируемой журнальной публикации именно этого анализа пока нет.

Есть и ещё одна деталь: объём висцерального жира в группе плацебо со временем увеличивался. Это делает разницу между группами больше, поэтому особенно важно увидеть воспроизведение результата в крупной выборке.

Наконец, участники имели BMI 22–30. Эти результаты нельзя автоматически переносить на людей с выраженным ожирением и серьёзными метаболическими заболеваниями.

Фаза 3 ответит на более крупный вопрос — но не на все вопросы сразу

Разработка CBL-514 уже перешла на следующий этап.

Идёт набор участников в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 SUPREME-01.

Однако здесь есть существенная деталь: основная задача этого исследования — оценить эффективность и безопасность CBL-514 для уменьшения абдоминального подкожного жира.

Чтобы перейти от фразы «MRI показывает меньше висцерального жира» к фразе «это улучшает здоровье», потребуются значительно более крупные и продолжительные исследования.