День, когда лекарства обязали доказывать свою эффективность

Как отказ одной сотрудницы FDA одобрить талидомид помог изменить правила фармацевтического рынка

Вашингтон, 10 октября 1962 года

В 09:45 утра в кабинете Белого дома президент Джон Кеннеди подписал закон, которому предстояло изменить отношения между фармацевтической индустрией, государством и пациентами.

Рядом находились законодатели, участвовавшие в подготовке реформы. Президент особо поблагодарил сенатора Эстеса Кефовера, чьи многолетние слушания создали основу нового законодательства.

Кеннеди подчеркнул, что закон должен защитить американцев от небезопасных и неэффективных лекарств.

За этой формулировкой стояло принципиальное изменение: государство больше не собиралось ограничиваться вопросом, насколько опасен новый препарат. Теперь оно требовало убедительного ответа на другой вопрос — действительно ли лекарство помогает при заболевании, для лечения которого его предлагают.

Сегодня такое требование кажется очевидным. Но в начале 1960-х годов оно означало пересмотр правил работы одной из самых быстро развивавшихся отраслей американской экономики.

Когда безопасность ещё не означала эффективность

До 1962 года американская система лекарственного регулирования уже имела серьёзную историю.

После трагедии 1937 года, когда токсичный растворитель в лекарственном эликсире сульфаниламида привёл к гибели более ста человек, Конгресс США принял Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметике 1938 года.

Закон обязал производителей новых препаратов представлять FDA — Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США — доказательства безопасности до выхода на рынок.

Это был важный шаг. Однако между безопасностью и эффективностью существовал принципиальный разрыв.

Препарат мог не вызывать очевидных тяжёлых осложнений, но при этом не приносить обещанной пользы. Его терапевтические свойства могли подтверждаться наблюдениями отдельных врачей, небольшими исследованиями или опытом применения, который не позволял надёжно отделить действие лекарства от естественного течения заболевания.

Для фармацевтической компании такая система оставляла значительную свободу.

Для пациента она создавала проблему: присутствие препарата на рынке само по себе не означало, что его эффективность была убедительно продемонстрирована.

К концу 1950-х годов этот вопрос становился всё более острым. Американская фармацевтическая промышленность быстро росла, появлялись новые антибиотики, гормональные препараты, психотропные средства и другие лекарства.

Но научные методы оценки их действия развивались быстрее, чем законодательные требования.

Именно этот разрыв предстояло устранить реформе 1962 года.

Фрэнсис Келси: врач, которая потребовала доказательств

В сентябре 1960 года в FDA поступила заявка на регистрацию препарата Кевадон (Kevadon) — американского торгового названия талидомида (thalidomide).

Талидомид был разработан немецкой компанией Хеми Грюненталь (Chemie Grünenthal) и уже применялся в разных странах как седативное и снотворное средство. Его также использовали для облегчения тошноты, в том числе у беременных женщин.

Американская компания Уильям Меррелл (William S. Merrell Company) рассчитывала вывести препарат на рынок США.

Рассмотрение заявки поручили Фрэнсис Олдхэм Келси (Frances Oldham Kelsey), врачу и фармакологу, незадолго до этого поступившей на работу в FDA.

Келси обратила внимание на недостаточность представленных данных о безопасности препарата.

Её беспокоили, в частности, сообщения о поражении периферических нервов у пациентов, принимавших талидомид. Такие осложнения заставляли сомневаться в полноте сведений о токсичности лекарства.

Особенно важным оставался вопрос безопасности при беременности.

Компания продолжала представлять дополнительные материалы и добиваться разрешения. Однако Келси не считала полученные доказательства достаточными.

Она не утверждала, что талидомид обязательно вызовет катастрофу. У неё не было таких данных.

Именно этот принцип оказался решающим.

Катастрофа, которая изменила отношение к лекарственным рискам

В конце 1961 года врачи в Европе и Австралии установили связь между применением талидомида во время беременности и тяжёлыми врождёнными пороками развития.

У некоторых детей наблюдалась фокомелия — нарушение формирования конечностей, при котором руки или ноги оказываются резко укороченными, а кисти или стопы располагаются близко к туловищу.

Впоследствии выяснилось, что последствия воздействия талидомида могли затрагивать не только конечности, но и внутренние органы.

Трагедия затронула тысячи семей.

Препарат, который воспринимался как сравнительно безопасное успокаивающее средство, оказался способен нарушать развитие эмбриона в критические периоды беременности.

В США талидомид не получил разрешения на коммерческий выпуск.

Однако история имела важную деталь, о которой вспоминают значительно реже.

Несмотря на отсутствие регистрации, компания Merrell успела распространить более двух миллионов таблеток талидомида для исследовательского применения.

Действовавшие тогда правила позволяли сравнительно широко передавать экспериментальные препараты врачам. Контроль за их использованием был существенно слабее современного.

После обнаружения опасности FDA пришлось организовывать изъятие оставшихся запасов у врачей, фармацевтов и пациентов.

Таким образом, США избежали массового коммерческого распространения талидомида, но полностью исключить воздействие препарата на американских пациентов не удалось.

Эта деталь принципиальна для понимания реформы.

Проблема заключалась не только в процедуре регистрации лекарств. Недостаточно регулируемым оставался и этап клинических исследований, когда препарат ещё не одобрен, но уже применяется у людей.

Как одна история ускорила реформу, готовившуюся годами

В популярном изложении события нередко выглядят просто: Фрэнсис Келси остановила опасный препарат, после чего Конгресс изменил законодательство.

В действительности история была сложнее.

Ещё до талидомидной трагедии сенатор Эстес Кефовер проводил расследование деятельности фармацевтической индустрии.

Его интересовали цены на лекарства, патентная система, конкуренция, рекламные заявления производителей и качество научных доказательств эффективности препаратов.

На слушаниях обсуждалась фундаментальная проблема: далеко не все лекарства, представленные как эффективные, имели достаточно убедительное клиническое обоснование.

Первоначальные предложения Кефовера затрагивали также коммерческие интересы производителей, включая патентную политику.

Фармацевтическая индустрия сопротивлялась отдельным положениям реформы. В ходе законодательных переговоров наиболее спорные инициативы, связанные с патентами, были исключены.

К лету 1962 года перспективы принятия закона оставались неопределёнными.

Но сообщения о талидомидной катастрофе изменили общественную атмосферу.

Американские газеты рассказали о Фрэнсис Келси, которая выдержала давление производителя и не согласилась одобрить препарат без достаточных доказательств безопасности.

В августе 1962 года президент Кеннеди наградил её одной из высших гражданских наград федеральной службы.

История Келси стала понятным обществу примером того, зачем необходим независимый государственный контроль лекарств.

Однако важно разделять две вещи.

Келси непосредственно предотвратила коммерческое одобрение талидомида в США. А требование доказывать эффективность новых лекарств возникло в результате более продолжительной научной, политической и законодательной работы.

Именно сочетание этих процессов сделало реформу возможной.

Что изменил закон 10 октября 1962 года

Поправки Кефовера — Харриса изменили несколько фундаментальных принципов американского лекарственного регулирования.

Главным стало требование представлять существенные доказательства эффективности нового препарата для заявленного медицинского применения.

Эти доказательства должны были опираться на надлежащие и хорошо контролируемые исследования.

Контролируемое исследование позволяет сравнить результаты лечения с результатами в группе сравнения. Такой подход помогает выяснить, действительно ли наблюдаемое улучшение связано с действием препарата.

Особенно важную роль впоследствии приобрели рандомизированные клинические исследования, в которых участников распределяют между группами случайным образом.

Рандомизация снижает вероятность того, что различия между пациентами исказят результаты сравнения.

Сама методология рандомизированных исследований существовала и до 1962 года. Но новое законодательство придало качественным клиническим доказательствам принципиально иной регуляторный статус.

Кроме того, поправки усилили контроль за исследовательским применением лекарств, закрепили требования к информированному согласию участников клинических исследований и расширили полномочия FDA в отношении рекламы рецептурных препаратов.

Изменился и порядок допуска лекарств на рынок.

До реформы действовал механизм, при котором заявка на новый препарат могла вступить в силу, если FDA не предпринимало предусмотренных законом действий в установленный срок.

После реформы для коммерческого вывода нового лекарства стало необходимо положительное решение регулятора.

Иными словами, отсутствие возражений перестало заменять разрешение.

Для фармацевтической индустрии это означало принципиальное изменение распределения ответственности.

Производитель должен был не просто заявить о терапевтических свойствах препарата, а представить данные, достаточные для независимой научной оценки.

Проверить пришлось даже лекарства, которые уже продавались

Последствия закона не ограничились новыми препаратами.

Возник закономерный вопрос: что делать с лекарствами, которые FDA разрешило продавать в период с 1938 по 1962 год, когда обязательного доказательства эффективности ещё не существовало?

Оставить их без дополнительной проверки означало бы сохранить на рынке препараты, соответствующие прежним требованиям, но не обязательно новым.

Поэтому FDA организовало масштабную переоценку эффективности ранее зарегистрированных лекарств.

В 1966 году агентство привлекло Национальную академию наук и Национальный исследовательский совет США к анализу научных данных.

Программа получила название Drug Efficacy Study Implementation — DESI.

Первоначальная экспертная оценка охватила более 3400 лекарственных препаратов, ранее одобренных на основании требований безопасности.

При этом проверка касалась не только отдельных продуктов, но и конкретных медицинских показаний.

Один препарат мог иметь убедительные доказательства эффективности при одном заболевании и недостаточные — при другом.

Это различие стало важнейшим элементом современной фармацевтической логики.

Эффективность не существует сама по себе, отдельно от диагноза, дозировки, способа применения и характеристик пациентов.

Она должна быть доказана для конкретного медицинского использования.

Программа DESI привела к пересмотру регистрационного статуса и разрешённых показаний множества лекарственных продуктов. Для части препаратов потребовались дополнительные доказательства, а некоторые лекарства и показания не выдержали новой оценки.

Фактически реформа заставила индустрию заново ответить на вопрос, который прежде не был обязательным условием регистрации: насколько убедительно подтверждена польза уже продаваемых лекарств?

Почему эта история важна сегодня

Прошло 64 года, но конфликт между коммерческими интересами, скоростью вывода препаратов на рынок и требованиями научной доказательности остаётся актуальным.

Современная фармацевтическая компания может потратить годы на разработку перспективной молекулы. Однако убедительный биологический механизм действия ещё не означает, что препарат улучшит состояние пациентов.

Лекарство может успешно воздействовать на лабораторный показатель, но не давать ожидаемого клинического результата.

Или демонстрировать пользу в одной группе пациентов, но иметь менее благоприятное соотношение пользы и риска в другой.

Именно поэтому регуляторы оценивают не только фармакологическую активность вещества, но и результаты клинических исследований, безопасность, качество производства и обоснованность заявленных показаний.

Принцип, закреплённый американской реформой 1962 года, впоследствии стал одним из ориентиров международного развития лекарственного регулирования.

При этом современные системы допуска препаратов не являются одинаковыми.

FDA, Европейское агентство лекарственных средств и национальные регуляторы работают в разных правовых условиях. Они могут использовать различные процедуры оценки, ускоренного рассмотрения и последующего контроля.

Но центральный вопрос остаётся общим: достаточно ли имеющихся доказательств, чтобы ожидаемая польза лекарства оправдывала связанные с ним риски?

Для фармацевтических производителей история 1962 года имеет и стратегическое значение.

Клинические доказательства стали не просто инструментом регистрации, но и одним из главных активов компании.

От качества исследований зависят перспективы получения разрешения, доверие врачей, решения систем здравоохранения о возмещении стоимости лечения и конкурентные позиции препарата.

Для медицинских и маркетинговых подразделений эта история напоминает о необходимости различать научную гипотезу, установленный фармакологический эффект и доказанную клиническую пользу.

Даже убедительная рекламная концепция не может заменить результаты качественного исследования.

Для аптечного сектора урок не менее важен.

Наличие препарата в продаже не означает, что он одинаково эффективен при любых состояниях, для которых его пытаются использовать. Регистрационный статус, разрешённые показания и качество доказательств имеют самостоятельное значение.

Для врачей история Келси подчёркивает ценность профессионального сомнения.

Регулятор или исследователь не обязан доказывать опасность препарата, чтобы запросить недостающие данные. Если доказательств недостаточно, это само по себе является основанием не считать вопрос закрытым.

Для пациентов реформа 1962 года стала одним из важнейших этапов перехода от доверия к медицинским обещаниям к системе, в которой производитель обязан обосновывать свои заявления.

Однако даже современное регистрационное разрешение не означает абсолютной безопасности лекарства или одинаковой эффективности для всех пациентов.

Клинические исследования всегда имеют ограничения по продолжительности наблюдения, числу участников и характеристикам изученной популяции.

Поэтому оценка лекарств продолжается и после их появления на рынке.

И в этом заключается ещё один урок талидомидной истории: отсутствие обнаруженного риска не гарантирует, что риск не проявится позднее.