Жировая болезнь печени оказалась не одной болезнью

Пять вариантов MASLD ведут себя по-разному — и самый «спокойный» может оказаться опасным

MASLD — новое название состояния, которое многие по-прежнему знают как неалкогольную жировую болезнь печени. При ней в печени накапливается избыточный жир. По оценкам, заболевание встречается примерно у 30% населения мира.

Но само слово «жировая» создаёт обманчиво простую картину: будто существует одна болезнь, в основе которой лежит избыток веса и нарушение обмена веществ.

Новое исследование в Nature Communications показывает, что реальность сложнее.

Один диагноз скрывал несколько разных траекторий

Исследователи использовали две большие базы Mayo Clinic — Mayo Clinic Biobank и Tapestry Study. Первоначально в них были выявлены 5544 и 4079 пациентов с MASLD соответственно. После исключения записей с недостающими необходимыми данными для анализа осталось 2042 пациента из первой когорты и 2560 из второй.

Это важная деталь: речь идёт не об эксперименте, где исследователи несколько месяцев наблюдали небольшую специально отобранную группу. Они сопоставляли медицинские записи, лабораторные показатели и генетические данные реальных пациентов, а затем анализировали многолетние траектории заболевания.

Для первоначального поиска подтипов использовали 13 характеристик. Среди них были пол, индекс массы тела, показатели ALT, AST и щелочной фосфатазы, HDL-холестерин, ожирение, гиперлипидемия, метаболический синдром, гипертония, заболевание почек, депрессия и мигрень.

Алгоритм латентно-классового анализа искал не заранее придуманные категории, а группы людей с похожими сочетаниями признаков.

Оптимальным оказалось разделение на пять классов.

Затем исследователи проверили, удаётся ли воспроизвести эти группы в независимой когорте. Полученные подтипы действительно сохраняли характерные клинические профили.

Именно это делает работу интереснее обычного упражнения по кластеризации данных.

Пять вариантов одной «жировой печени»

Первый подтип исследователи назвали кардиометаболическим MASLD без ожирения. Это была крупнейшая группа — около 30,5% исходной когорты. Пациенты были в среднем старше, имели сравнительно невысокий BMI и нормальные показатели печёночных ферментов, но выраженные метаболические нарушения и высокую распространённость заболеваний сердца.

То есть отсутствие ожирения не означало отсутствие серьёзного метаболического риска.

Второй подтип — преимущественно мужской кардиоренальный. У этих пациентов чаще сочетались высокий HbA1c, повышенные триглицериды, диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые и почечные заболевания. Особенно заметной оказалась связь с обструктивным апноэ сна.

Третий подтип был преимущественно женским и сочетался с ожирением и расстройствами настроения. Здесь наблюдались наиболее высокий BMI, генетическая предрасположенность к ожирению, повышенная распространённость депрессии, а также апноэ сна и мигрени.

Четвёртый исследователи назвали полигенным MASLD. Эти люди выглядели метаболически наиболее благополучными: они были моложе, реже имели диабет, заболевания почек, гиперлипидемию и сердечно-сосудистые заболевания, а ALT обычно оставался низким.

И наконец, пятый подтип — полигенный MASH, то есть вариант, связанный с более выраженным повреждением печени. Здесь наблюдались самые высокие уровни печёночных ферментов и признаки повышенного риска фиброза.

Но именно сравнение четвёртой и пятой групп привело к самому интересному результату исследования.

Самая спокойная группа оказалась совсем не спокойной

Представьте двух пациентов с MASLD.

У первого — ожирение, диабет, повышенные триглицериды и несколько других метаболических проблем. Его риск очевиден и врачу, и самому пациенту.

У второго нет выраженных метаболических нарушений. Печёночные ферменты относительно спокойны. Он моложе и по стандартным показателям выглядит гораздо благополучнее.

Интуитивно второй пациент должен иметь лучший прогноз.

Но именно здесь привычная логика дала сбой.

Подтип C4 — тот самый сравнительно «здоровый» метаболически вариант — имел низкую частоту кардиометаболических осложнений, но повышенный риск серьёзного прогрессирования заболевания печени. За десятилетний период наблюдения у него оказался самый высокий риск цирроза среди выделенных групп и второй по величине риск фиброза.

В Mayo Clinic Biobank именно эта группа также продемонстрировала наиболее высокую частоту трансплантации печени.

Это и есть главный момент исследования: внешний метаболический профиль и состояние самой печени не обязательно движутся в одном направлении.

Как гены могут создавать такую парадоксальную картину

Чтобы понять происходящее, исследователи посмотрели на генетику.

Особое внимание привлекли варианты генов PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, GCKR и HSD17B13 — они уже известны своей связью с накоплением жира и риском прогрессирования заболеваний печени.

У подтипа C4 обнаружился характерный генетический профиль. В частности, чаще встречался гомозиготный вариант TM6SF2 E167K и риск-вариант MBOAT7, а защитный вариант HSD17B13 встречался реже.

У C5 особенно выделялся вариант PNPLA3 I148M. Гомозиготный вариант риска встречался у 16,6% пациентов этой группы против 4,3% в контрольной группе.

Но важны не только названия генов.

Вот как это можно представить проще.

Печень не просто получает и хранит жир. Она постоянно перерабатывает липиды и отправляет часть их в кровоток в составе липопротеинов. Некоторые генетические изменения способны нарушать эти процессы.

Исследование показало, что у генетически ориентированных подтипов C4 и C5 среди затронутых путей особенно выделялись ремоделирование LDL и сборка VLDL с участием APOB и MTTP.

Если система упаковки и вывоза липидов работает иначе, жир и связанные с ним повреждающие процессы могут сильнее концентрироваться внутри печени.

И здесь возникает парадокс.

Человек не обязательно должен выглядеть наиболее метаболически больным, чтобы его печень подвергалась наибольшему риску.

«Плохие анализы» и «плохая печень» — не одно и то же

Особенно наглядным оказался ALT — аланинаминотрансфераза, фермент, который часто используют как один из маркеров повреждения печени.

У C5 ALT был резко повышен — примерно этого и можно ожидать при активно прогрессирующем заболевании.

У C4 показатели ALT были значительно спокойнее.

Тем не менее именно C4 демонстрировал серьёзный долгосрочный риск цирроза и трансплантации.

Это не означает, что ALT бесполезен. И тем более исследование не доказывает, что нормальный ALT сам по себе свидетельствует о скрытом тяжёлом заболевании печени.

Оно показывает другое: один лабораторный показатель не способен полностью описать биологию MASLD.

Человек может иметь относительно нормальные ферменты печени и всё же принадлежать к группе, где заболевание определяется другими механизмами.

Болезнь печени может быть системной — а может быть преимущественно печёночной

Если посмотреть на пять групп шире, возникает ещё более простая структура.

Авторы обнаружили два больших направления.

C1–C3 можно условно считать системными, или внепечёночно-доминантными. Здесь MASLD тесно переплеталась с обменом веществ и заболеваниями других органов: диабетом, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями, поражением почек, апноэ сна или депрессией.

C4 и C5 оказались преимущественно печёночно-доминантными. Их генетические особенности и дальнейшая траектория сильнее концентрировались вокруг повреждения самой печени — фиброза, цирроза и других тяжёлых печёночных исходов.

Именно это объясняет, почему один диагноз может означать совершенно разные будущие риски.

У одного пациента врачу особенно важно следить за сердцем и метаболическими нарушениями.

У другого главным источником опасности может оставаться печень даже при относительно спокойной картине в остальных системах.

Причём здесь депрессия, мигрень и апноэ сна

Ещё одна необычная часть работы касается заболеваний, которые на первый взгляд находятся довольно далеко от печени.

Исследователи впервые для такого разделения MASLD обнаружили выраженные различия между подтипами по депрессии, мигрени и обструктивному апноэ сна.

Например, у C3 была высокая распространённость депрессии и повышенный риск её появления при последующем наблюдении. C2 и C3 были особенно тесно связаны с апноэ сна.

Однако здесь важно не перепутать связь с причинностью.

Исследование не показывает, что MASLD непосредственно вызывает депрессию или мигрень. У этих состояний могут быть общие факторы риска — например, ожирение, диабет и другие метаболические нарушения.

Значение результата в другом: MASLD всё труднее рассматривать как изолированную проблему одного органа.

Значит ли это, что теперь каждому нужен генетический тест

Нет.

Исследование пока не создаёт готовый клинический тест, который позволит врачу взять результаты анализов конкретного человека и сообщить: «У вас подтип C4».

Это исследовательская классификация.

Более того, сами авторы перечисляют несколько существенных ограничений. Для формирования подтипов использовался ограниченный набор доступных клинических показателей. В анализ вошли только пациенты с полными данными, что может создавать смещение выборки. Каждый человек принудительно относился только к одному классу, хотя в реальности границы между биологическими вариантами заболевания могут быть размыты.

Исследование также было ретроспективным: авторы анализировали уже существующие медицинские записи и геномные данные. Такая работа позволяет обнаруживать закономерности, но сама по себе не доказывает, что конкретный генетический профиль является причиной определённого исхода.

Есть и важная характеристика самих выборок. Средний возраст пациентов Mayo Clinic Biobank составлял около 71 года, а Tapestry — около 60 лет. Поэтому ещё предстоит проверить, насколько точно такая классификация переносится на другие, более молодые и этнически разнообразные популяции.

Зачем тогда вообще делить MASLD на подтипы

Потому что современная медицина постепенно сталкивается с ограничением диагноза как единственной единицы информации.

Название болезни отвечает на вопрос: что у человека обнаружено?

Но оно далеко не всегда отвечает на другой вопрос: что произойдёт с этим конкретным человеком дальше?

При MASLD это особенно важно. У одного пациента главной угрозой может оказаться сердечно-сосудистое заболевание. У другого — прогрессирование фиброза. У третьего выраженное ожирение будет центральной частью заболевания. А у четвёртого метаболические показатели будут выглядеть относительно благополучно, несмотря на генетически обусловленный риск для печени.

Если эти различия подтвердятся в дальнейших исследованиях, они могут изменить не столько название диагноза, сколько наблюдение за пациентом.

Одним людям может потребоваться более пристальное внимание к сердечно-сосудистому и почечному риску. Другим — более интенсивная оценка состояния печени даже при отсутствии ярко выраженных метаболических нарушений.

Следующий важный вопрос — одинаково ли эти группы отвечают на лечение.

Авторы прямо указывают на возможность изучать подтипы применительно к новым препаратам, включая агонисты рецепторов GLP-1 и препараты, непосредственно воздействующие на заболевание печени.

Но пока это направление для будущих исследований, а не основание самостоятельно выбирать или менять терапию.

Главный урок оказался шире одной болезни печени

Эта работа показывает важный сдвиг в современной медицине.

Мы привыкли классифицировать болезни по тому, как они выглядят: жир в печени, высокий сахар, повышенное давление, опухоль определённого органа.

Геномика и большие массивы медицинских данных позволяют задать другой вопрос: одинаковыми ли биологическими путями люди пришли к одному и тому же диагнозу?

В случае MASLD ответ, судя по этой работе, — нет.

Пять найденных групп не следует воспринимать как окончательную новую классификацию заболевания. Но исследование показывает, почему пациент с ожирением и диабетом и человек без выраженного ожирения с нормальным ALT могут иметь одинаковую надпись в медицинской карте — и при этом совершенно разные механизмы болезни и разные долгосрочные риски.