Ретатрутид помог снизить вес почти на 19% у людей с диабетом 2 типа

Исследование в The Lancet показало, как воздействие на три гормональных рецептора одновременно меняет массу тела и контроль сахара в крови

Почти пятая часть первоначального веса исчезла за время лечения. И это произошло у людей с диабетом 2 типа — группы пациентов, у которых добиться значительного и устойчивого похудения особенно сложно.

Важная особенность исследования заключается не только в количестве потерянных килограммов. Новый препарат одновременно воздействует на несколько гормональных механизмов, регулирующих аппетит, обмен веществ и концентрацию глюкозы в крови.

Почему при диабете снижение веса становится отдельной проблемой

Ожирение и диабет 2 типа тесно связаны между собой. Избыточная жировая ткань может усиливать инсулинорезистентность — состояние, при котором клетки хуже реагируют на инсулин, необходимый для нормального использования глюкозы.

Возникает взаимосвязанная проблема. Избыточный вес затрудняет контроль сахара, а нарушения обмена веществ и некоторые особенности противодиабетической терапии могут осложнять снижение веса.

Современные препараты, воздействующие на гормон GLP-1, изменили подход к лечению этих состояний. Семаглутид, известный по торговым названиям Ozempic и Wegovy, помогает регулировать аппетит и улучшать контроль глюкозы. Тирзепатид пошёл дальше, объединив воздействие на два гормональных рецептора — GLP-1 и GIP.

Ретатрутид представляет следующий этап этой концепции. Он воздействует сразу на три рецептора.

Исследователи проверяли, позволит ли такое сочетание добиться более выраженного снижения массы тела одновременно с улучшением контроля диабета.

Как проверяли ретатрутид на 1152 пациентах

TRIUMPH-2 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование третьей фазы. Оно проводилось в 92 медицинских центрах восьми стран.

Участниками стали 1152 взрослых человека с диабетом 2 типа и индексом массы тела не менее 27 кг/м².

Средний возраст составлял 55 лет, а средний индекс массы тела — 38,2 кг/м², что соответствует ожирению.

Это были преимущественно люди с длительной историей заболевания. Медианная продолжительность ожирения составляла 21 год, диабета — 5,6 года. При включении в исследование 92% участников уже принимали хотя бы один пероральный сахароснижающий препарат.

Участников случайным образом распределили между четырьмя группами. Три группы получали ретатрутид в целевых дозах 4, 9 или 12 мг, четвёртая — плацебо.

Инъекции выполнялись подкожно один раз в неделю. Дозировку ретатрутида повышали постепенно, чтобы достичь назначенного уровня. Все участники также получали рекомендации по питанию и физической активности.

Ни пациенты, ни исследователи, непосредственно оценивавшие результаты, не знали, кто получает действующее вещество, а кто плацебо.

Продолжительность основного периода лечения составляла 80 недель — около полутора лет.

Что показали весы через 80 недель

Результаты продемонстрировали выраженное снижение массы тела, причём величина эффекта увеличивалась с дозой.

Средняя потеря первоначального веса составила:

• 11,9% при дозировке 4 мг;
• 16,8% при дозировке 9 мг;
• 18,8% при дозировке 12 мг;
• 5,1% в группе плацебо.

Различия между каждой из трёх доз ретатрутида и плацебо были статистически значимыми.

Для понимания масштаба можно представить человека с первоначальным весом 100 кг. Снижение на 18,8% соответствует потере 18,8 кг.

Однако это иллюстрация среднего результата исследования, а не прогноз того, сколько потеряет конкретный пациент.

Ещё показательнее доля участников, достигших особенно значительного похудения.

При максимальной дозировке 12 мг почти половина пациентов — 47% — снизила первоначальную массу тела как минимум на 20%. В группе плацебо такого результата достигли 6%.

Почти треть участников, получавших максимальную дозу ретатрутида, потеряла не менее четверти первоначального веса: 31% против 3% в группе плацебо.

Для популяции пациентов, одновременно живущих с ожирением и диабетом 2 типа, это существенный результат.

Три гормональных рецептора: почему работает такая комбинация

Главная особенность ретатрутида — способность одной молекулы активировать рецепторы трёх гормонов: GLP-1, GIP и глюкагона.

Эти вещества участвуют в регуляции энергетического обмена, но действуют по-разному.

GLP-1 вырабатывается кишечником в ответ на поступление пищи. Он помогает усиливать выделение инсулина при повышенной концентрации глюкозы, замедляет опорожнение желудка и воздействует на нервные механизмы насыщения.

В результате человек обычно быстрее ощущает сытость и потребляет меньше пищи.

GIP — ещё один гормон, выделяемый кишечником после еды. Он усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина и участвует в регуляции энергетического обмена. Его воздействие на аппетит и жировую ткань сложнее и продолжает изучаться.

Третий компонент представляет особый интерес.

Глюкагон традиционно известен как гормон, повышающий концентрацию глюкозы в крови. Он стимулирует печень высвобождать глюкозу, поэтому на первый взгляд его активация при диабете кажется нелогичной.

Но у глюкагона есть и другие функции.

Он влияет на обмен жиров в печени, использование энергетических субстратов и, согласно экспериментальным данным, может способствовать увеличению расхода энергии.

Именно здесь заключается идея тройного агониста.

Исследователи стремятся объединить снижение аппетита и улучшение инсулинового ответа с дополнительными метаболическими эффектами активации глюкагоновых рецепторов.

При этом способность глюкагона повышать сахар должна компенсироваться действием GLP-1 и GIP.

Важно различать фармакологическую концепцию и доказанный механизм клинического эффекта. Данные о повышении расхода энергии получены главным образом в доклинических исследованиях. Насколько этот механизм определяет снижение веса у людей, пока окончательно не установлено.

TRIUMPH-2 подтвердило клиническую эффективность всей комбинации, но не позволяло отдельно измерить вклад каждого рецептора.

Снижение сахара оказалось вторым важным результатом

Исследователи оценивали не только массу тела, но и гликированный гемоглобин — HbA1c.

Этот показатель отражает среднюю концентрацию глюкозы в крови примерно за предшествующие два-три месяца. Он позволяет оценивать долгосрочный контроль диабета, а не отдельное измерение сахара.

В начале исследования средний HbA1c составлял 7,71%.

Через 80 недель среднее снижение показателя достигло 1,38 процентного пункта при дозе 4 мг, 1,50 пункта при 9 мг и 1,45 пункта при 12 мг.

В группе плацебо снижение составило 0,45 процентного пункта.

Таким образом, препарат существенно улучшал контроль глюкозы одновременно со снижением веса.

Среди пациентов, получавших 12 мг ретатрутида, 72% достигли HbA1c не выше 6,5%. В группе плацебо — 29%.

Однако здесь существует важное различие между хорошим контролем диабета и его ремиссией.

По международным критериям ремиссия диабета 2 типа обычно предполагает сохранение HbA1c ниже 6,5% не менее трёх месяцев без приёма сахароснижающих лекарств.

Поэтому результаты TRIUMPH-2 нельзя интерпретировать как доказательство того, что у 72% пациентов диабет исчез.

Исследование показывает выраженное улучшение контроля заболевания на фоне терапии.

Почему в одних публикациях фигурирует 18,8%, а в других — 20,8%

В сообщениях о TRIUMPH-2 встречаются две разные цифры среднего снижения веса при максимальной дозировке ретатрутида.

В публикации The Lancet основное значение составляет 18,8%, тогда как компания Eli Lilly сообщала о 20,8%.

Это не ошибка и не противоречие между исследованиями.

Разница связана с двумя заранее предусмотренными способами статистического анализа.

Первый подход, treatment-regimen estimand, учитывает результаты рандомизированных участников независимо от прекращения назначенного лечения или применения дополнительных вмешательств, предусмотренных протоколом. Отсутствующие данные оцениваются статистическими методами.

Именно этот анализ дал снижение веса на 18,8% при дозировке 12 мг против 5,1% с плацебо.

Второй подход, efficacy estimand, оценивает ожидаемую эффективность в гипотетической ситуации, когда участники продолжают назначенную терапию без определённых дополнительных вмешательств.

Здесь среднее снижение веса при дозе 12 мг составило 20,8%, а в группе плацебо — 4,0%.

Оба результата научно обоснованы, но отвечают на несколько разные вопросы.

Первый позволяет оценивать эффект назначения лечения с учётом возможных изменений терапии. Второй помогает понять эффективность при сохранении предусмотренного режима.

Поэтому для основного сообщения о результатах исследования корректнее использовать 18,8%, как в опубликованном основном анализе The Lancet.

Обратная сторона эффективности: переносимость лечения

Значительное снижение веса сопровождалось повышенной частотой нежелательных явлений.

Наиболее распространёнными оказались желудочно-кишечные симптомы, характерные и для других препаратов, воздействующих на рецепторы GLP-1.

Диарея отмечалась у 27–34% получавших ретатрутид против 13% в группе плацебо.

Тошнота возникала у 14–28% участников на активной терапии против 8% на плацебо.

Также наблюдались рвота, запоры и снижение аппетита.

Отдельного внимания заслуживают изменения артериального давления.

Эпизоды гипотензии, включая снижение давления при вставании, отмечались у 5–6% участников, получавших дозы 9 и 12 мг. В группе плацебо соответствующая частота составляла менее 1%.

Ещё одним наблюдением стала дизестезия — необычные или неприятные кожные ощущения, включая жжение и дискомфорт.

При применении ретатрутида её частота составляла 4–7% против примерно 1% с плацебо.

Из-за нежелательных явлений или смерти участие в назначенной терапии окончательно прекратили 12% пациентов в группе 9 мг и 8% в группе 12 мг. Для дозы 4 мг показатель составлял 4%, для плацебо — 5%.

В ходе исследования умерли семь участников из разных групп. Исследователи не установили связи этих случаев с применением изучаемого препарата.

Однако отсутствие установленной связи в отдельном исследовании не означает, что все редкие или долгосрочные риски уже исключены.

Улучшение анализов ещё не означает защиту от инфаркта

Помимо снижения массы тела и HbA1c исследователи обнаружили улучшения нескольких кардиометаболических показателей.

У участников, получавших ретатрутид, снижались артериальное давление, показатели липидного обмена и концентрация высокочувствительного С-реактивного белка — hsCRP.

Этот белок используется как один из лабораторных маркеров воспаления.

Такие изменения потенциально благоприятны для людей с ожирением и диабетом, поскольку оба заболевания повышают вероятность сердечно-сосудистых осложнений.

Но необходимо разделять улучшение факторов риска и снижение числа реальных клинических событий.

TRIUMPH-2 не доказывает, что ретатрутид предотвращает инфаркты, инсульты или преждевременную смерть.

Для подобных выводов нужны специальные исследования с соответствующими конечными точками и более продолжительным наблюдением.

Также остаются вопросы о сохранении достигнутого веса после отмены терапии, долгосрочной безопасности и влиянии лечения на разные компоненты массы тела.

Можно ли считать ретатрутид эффективнее Ozempic и Mounjaro

Прямого ответа TRIUMPH-2 не даёт.

В исследовании ретатрутид сравнивали с плацебо, а не с семаглутидом или тирзепатидом.

Поэтому полученные результаты нельзя использовать как доказательство превосходства ретатрутида над конкретным существующим лекарством.

Даже когда показатели снижения веса в разных исследованиях выглядят сопоставимыми, между ними могут существенно различаться характеристики участников, продолжительность терапии, исходная масса тела, сопутствующие заболевания и способы статистического анализа.

Для надёжного сравнения необходимы прямые клинические исследования с активными препаратами сравнения.

Тем не менее TRIUMPH-2 показывает, что тройное воздействие на гормональные рецепторы способно обеспечивать значительное снижение веса у людей с диабетом 2 типа.

Это делает направление перспективным для дальнейшей разработки лекарств.

Когда ретатрутид может стать доступным пациентам

По состоянию на октябрь 2026 года ретатрутид остаётся экспериментальным препаратом и не получил разрешения на коммерческое применение.

Eli Lilly сообщила о намерении подать заявку на регистрацию в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в первом квартале 2027 года.

Регуляторам предстоит оценить всю совокупность данных об эффективности, безопасности и соотношении пользы и риска.

Параллельно продолжаются исследования препарата при других состояниях, связанных с ожирением, включая сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания печени, остеоартрит коленного сустава и обструктивное апноэ сна.

Для врачей будущая клиническая ценность ретатрутида будет зависеть не только от среднего снижения веса, но и от переносимости, возможности длительного применения, безопасности при сопутствующих заболеваниях и доказанного влияния на осложнения.

Для пациентов не менее важными окажутся доступность, стоимость лечения и необходимость его продолжения.

До завершения регуляторной оценки ретатрутид не следует рассматривать как доступную альтернативу зарегистрированным препаратам.