Больше аутофагии — не всегда лучше для здорового старения

Исследование показало, что активность клеточной «уборки» не обязательно снижается с возрастом, а у людей старше 70 лет может сопровождаться ухудшением физической формы

Почему аутофагию считают механизмом долголетия

В каждой клетке непрерывно образуются повреждённые белки, изнашиваются внутриклеточные структуры и накапливаются компоненты, которые больше не могут нормально выполнять свои функции.

Если такие материалы не удалять, они начинают мешать работе клетки.

Для решения этой проблемы существует аутофагия — система внутриклеточной переработки. Ненужные или повреждённые компоненты заключаются в специальные мембранные структуры — аутофагосомы. Затем их содержимое доставляется в лизосомы, где расщепляется на молекулы, которые клетка может использовать повторно.

Этот процесс помогает поддерживать качество белков и клеточных структур, участвует в адаптации к стрессу и обеспечивает организм дополнительными ресурсами при изменении доступности питательных веществ.

Исследования на животных показали, что нарушения аутофагии могут способствовать развитию возрастных заболеваний. В некоторых экспериментальных моделях усиление этого процесса сопровождалось увеличением продолжительности жизни.

Постепенно сформировалась привлекательная концепция: если аутофагия защищает клетки, то её дополнительная активация должна помогать замедлять старение.

Особенно популярной эта идея стала в контексте интервального голодания, ограничения калорийности питания и культуры здоровья.

Но здесь возникла проблема.

Большая часть представлений о возрастном снижении аутофагии сформировалась на основании экспериментов с модельными организмами, анализа отдельных клеточных показателей и исследований тканей.

Прямых данных о том, как меняется реальная интенсивность аутофагии в разных клетках здорового человека на протяжении взрослой жизни, значительно меньше.

Именно этот пробел решили изучить исследователи Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute и Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Как измерить клеточную «уборку», а не просто количество мусора

Принципиальная особенность исследования заключалась в том, что учёные оценивали не только активность генов аутофагии, но и непосредственно динамику внутриклеточной переработки.

Это два разных показателя.

Представьте предприятие по переработке отходов. Можно подсчитать количество оборудования, контейнеров и работников. Но такие сведения ещё не показывают, сколько отходов предприятие действительно перерабатывает.

Более того, увеличение числа заполненных контейнеров может означать не ускорение переработки, а задержку вывоза мусора.

С клетками существует похожая проблема.

Количество аутофагосом или активность генов, управляющих их образованием, не всегда отражают действительную интенсивность переработки.

Поэтому исследователи измеряли autophagic flux — аутофагический поток.

Этот показатель характеризует динамику прохождения клеточного материала через систему аутофагии.

Для его оценки в лаборатории временно блокировали лизосомное разрушение содержимого аутофагосом и измеряли накопление белка-маркера LC3B. Сравнение с контрольными образцами позволяло судить об интенсивности процесса.

Таким образом, исследователи могли сопоставить генетические сигналы, связанные с аутофагией, с её функциональной активностью.

Для анализа использовали клетки, полученные от здоровых добровольцев разных возрастов.

Учёные изучили три клеточные модели:

• Фибробласты: клетки соединительной ткани кожи, полученные от 44 доноров.
• Индуцированные нейроны: нервные клетки, созданные в лаборатории путём прямого преобразования клеток кожи 22 доноров.
• Мононуклеарные клетки периферической крови: преимущественно иммунные клетки, исследованные у 23 участников.

Выборки частично пересекались, поэтому эти числа нельзя складывать как количество независимых участников.

Важно и другое: индуцированные нейроны не извлекали из мозга добровольцев. Это лабораторная модель, сохраняющая некоторые молекулярные признаки возраста донора, но не полностью воспроизводящая условия работы нейронов в живом мозге.

Одинаковый возраст — совершенно разная аутофагия

Результаты не подтвердили представление о том, что аутофагия постепенно и одинаково ослабевает во всех клетках организма.

В фибробластах мужчин интенсивность аутофагического потока с возрастом снижалась.

В аналогичных клетках женщин она оставалась относительно стабильной.

А в индуцированных нейронах, полученных из клеток женщин, исследователи обнаружили противоположную тенденцию: активность аутофагии с возрастом увеличивалась.

В нейронных клетках мужчин сопоставимого увеличения не наблюдалось.

В иммунных клетках крови ситуация оказалась ещё сложнее.

С возрастом показатели аутофагического потока становились более неоднородными. У некоторых пожилых участников они были заметно выше, однако статистически значимой общей связи между возрастом и активностью аутофагии в этой группе исследователи не обнаружили.

Получается, что даже у людей одного возраста интенсивность клеточной переработки может существенно различаться.

Более того, разные типы клеток одного человека не обязательно демонстрируют согласованные изменения.

Отдельное открытие касалось генов.

В стареющих фибробластах активность многих генов, связанных с аутофагией, увеличивалась. Однако это не означало соответствующего усиления самого процесса.

Иначе говоря, клетка могла активнее производить молекулярные инструкции для системы переработки, но её фактическая работа при этом не обязательно ускорялась.

Это существенное различие для исследований старения.

Нельзя автоматически считать повышенную экспрессию генов аутофагии доказательством того, что клетка эффективнее избавляется от повреждённых компонентов.

Самый неожиданный результат обнаружили после 70 лет

Исследователи решили выяснить, связана ли интенсивность аутофагии с реальным физическим состоянием человека.

Для этого использовали показатели аэробной работоспособности, мышечной силы, скорости ходьбы, частоты сердечных сокращений и результаты двигательных тестов.

При анализе участников разных возрастов обнаружились неоднозначные связи.

В некоторых клеточных моделях более высокая аутофагия сопровождалась показателями, характерными для лучшего физического состояния.

В других — наблюдалась противоположная картина.

Но после разделения участников по возрастным группам проявилась особенно интересная закономерность.

У людей 70 лет и старше более высокий аутофагический поток чаще был связан с худшими показателями физической функции.

В иммунных клетках крови повышенная активность аутофагии коррелировала с более низким VO₂max — показателем максимальной способности организма потреблять кислород при физической нагрузке.

Кроме того, такие участники медленнее ходили и тратили больше времени на выполнение теста с многократным вставанием со стула.

В фибробластах более высокий аутофагический поток сопровождался некоторыми менее благоприятными физиологическими показателями.

А в лабораторно полученных нейронах повышенная аутофагия была связана с меньшей максимальной силой кисти.

Однако здесь особенно важен масштаб исследования.

В возрастной группе 70 лет и старше отдельные корреляции рассчитывали всего по 6–10 участникам в зависимости от типа клеток.

Поэтому даже выраженные статистические связи нельзя считать окончательным доказательством существования устойчивой биологической закономерности.

Тем не менее результаты поставили интересный вопрос.

Почему система, которая должна помогать клетке сохранять нормальное состояние, иногда работает активнее именно у людей с худшей физической функцией?

Возможно, клетки убирают больше потому, что мусора стало больше

Одна из гипотез исследователей заключается в том, что высокая активность аутофагии в пожилом возрасте может отражать компенсаторную реакцию на клеточный стресс.

Представим два одинаковых здания.

В первом уборка проводится регулярно, оборудование исправно, отходов образуется немного.

Во втором постоянно возникают поломки, требуется больше ремонтов, накапливается дополнительный мусор.

Если во втором здании уборщики работают значительно интенсивнее, это ещё не означает, что само здание находится в лучшем состоянии.

Возможно, оно просто требует гораздо больше обслуживания.

Аналогичная ситуация потенциально возникает в стареющих клетках.

С возрастом могут накапливаться повреждённые белки, нарушаться работа митохондрий и усиливаться различные формы клеточного стресса.

В ответ клетка может активировать механизмы переработки.

Тогда повышенная аутофагия оказывается не причиной ухудшения состояния, а возможным признаком возросшей потребности в восстановлении клеточных компонентов.

Именно это различие между интенсивностью процесса и его полезным результатом составляет главный научный смысл исследования.

Однако авторы не доказали, что компенсаторный механизм действительно объясняет обнаруженные связи.

Для этого потребуются дополнительные исследования лизосом, качества перерабатываемого материала и состояния клеток.

Двенадцать недель упражнений изменили показатели клеточной переработки

Чтобы проверить, может ли физическая активность влиять на аутофагический поток у пожилых людей, исследователи провели небольшой дополнительный эксперимент.

В нём участвовали пять добровольцев в возрасте от 77 до 88 лет.

На протяжении 12 недель они занимались по программе профилактики падений, включавшей упражнения на равновесие, мышечную силу и осанку.

Программа предусматривала еженедельные занятия продолжительностью около одного часа.

До начала занятий и после их завершения исследователи оценивали физическую функцию участников и активность аутофагии в иммунных клетках крови.

Результаты оказались примечательными.

У четырёх из пяти участников аутофагический поток снизился, приблизившись к диапазону значений, наблюдавшихся в основной исследовательской группе.

Одновременно улучшились результаты комплексного теста физической функции SPPB, оценивающего равновесие, скорость ходьбы и способность вставать со стула.

Средний показатель увеличился с 8,6 до 9,8 балла по 12-балльной шкале.

Но было бы ошибкой утверждать, что упражнения улучшили физическое состояние благодаря снижению аутофагии.

Исследование не позволяет установить такую причинно-следственную связь.

Пять человек — исключительно маленькая выборка. Полноценной контрольной группы не было, а большинство отдельных физиологических показателей существенно не изменилось.

Кроме того, измерения проводили в иммунных клетках крови. Они не доказывают, что аналогичные изменения происходили в мышцах, сердце или головном мозге.

Поэтому результаты следует рассматривать как предварительное свидетельство того, что активность аутофагии может изменяться вместе с физиологическим состоянием пожилого человека.

Для подтверждения необходимы более крупные контролируемые исследования.

Что исследование меняет в представлениях о голодании и долголетии

Аутофагия стала одним из центральных понятий современной индустрии долголетия.

Её часто связывают с интервальным голоданием, ограничением калорийности питания и другими способами воздействия на клеточный метаболизм.

Популярная логика выглядит убедительно.

Если повреждённые компоненты клеток способствуют старению, а аутофагия помогает их перерабатывать, значит, дополнительная активация этого процесса должна замедлять возрастные изменения.

Однако новая работа показывает, что такая логика не является универсальной.

Во-первых, интенсивность аутофагии не обязательно снижается с возрастом.

Во-вторых, её активность зависит от типа клеток и пола человека.

В-третьих, высокая интенсивность переработки не всегда сопровождается лучшими показателями физической функции.

Следовательно, сама по себе активация аутофагии не может рассматриваться как достаточное доказательство полезности какого-либо вмешательства.

Это особенно важно при оценке методов, обещающих омоложение через усиление клеточной «очистки».

Однако исследование не проверяло влияние интервального голодания.

Оно не доказывает, что голодание вредно, что активация аутофагии сокращает продолжительность жизни или что этот процесс следует подавлять у пожилых людей.

Более того, аутофагия остаётся необходимым механизмом нормальной жизнедеятельности клеток, а нарушения её работы связаны с различными заболеваниями.

Вопрос заключается не в том, полезна или вредна аутофагия вообще.

Гораздо важнее понять, когда её активность отражает эффективную клеточную защиту, а когда — повышенную потребность в переработке повреждённых компонентов.

Почему это исследование ещё не даёт готовых рекомендаций

Несмотря на интересные результаты, работа имеет несколько существенных ограничений.

Основная часть исследования носила наблюдательный характер. Учёные сравнивали клетки людей разного возраста, а не отслеживали изменения аутофагии у одних и тех же участников в течение десятилетий.

Размеры отдельных выборок были небольшими, особенно при анализе различий между мужчинами и женщинами и связей с физическими показателями после 70 лет.

Лабораторно полученные нейроны позволяют изучать некоторые особенности клеточного старения, но не воспроизводят всех процессов, происходящих в живом головном мозге.

Кроме того, использованные методы измеряли определённые характеристики аутофагического потока, но не давали полной картины эффективности переработки разных типов клеточного материала.

Поэтому пока нельзя утверждать, что высокий показатель аутофагии является признаком ускоренного старения или будущего ухудшения здоровья.

Нельзя использовать его и как самостоятельный критерий биологического возраста.

Следующий этап исследований должен объединить измерение аутофагического потока с оценкой работы лизосом, состояния митохондрий, физической работоспособности и других признаков биологического старения.

Необходимо также выяснить, почему одни клетки с возрастом снижают активность аутофагии, а другие её увеличивают.

Исследователи Sanford Burnham Prebys и UC San Diego уже работают над расширением программы изучения физических упражнений и клеточной переработки у пожилых людей.

В перспективе такие данные могут помочь точнее определить, каким пациентам потенциально полезны вмешательства, влияющие на аутофагию, и какие показатели следует использовать для оценки их эффективности.