Кискали при раке молочной железы: результаты шестилетнего исследования NATALEE

Кискали снизил риск смерти при раннем раке молочной железы на 19%: что показали шесть лет наблюдения

Шесть лет NATALEE: снижение риска смерти начинает превращаться в преимущество выживаемости

23 октября 2026 года на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в Мадриде представлены шестилетние результаты исследования NATALEE. В нём участвовал 5101 пациент из 20 стран с гормонозависимым, HER2-отрицательным раком молочной железы II-III стадии и повышенным риском рецидива.

Исследование было рандомизированным: участников случайным образом распределили между двумя группами. Одна получала стандартную эндокринную терапию, другая — такую же терапию с добавлением рибоциклиба.

Главным новым результатом стало увеличение общей выживаемости. Через шесть лет оценочные показатели составили:

• 91,9% — среди получавших рибоциклиб и эндокринную терапию.
• 89,7% — среди получавших только эндокринную терапию.

Отношение рисков смерти (hazard ratio, HR) составило 0,809 при 95% доверительном интервале 0,661-0,989. Это соответствует относительному снижению риска смерти на 19,1% за период наблюдения.

Однако здесь необходимо различать относительное снижение риска и абсолютный результат.

В абсолютном выражении разница в шестилетней выживаемости составляет 2,1 процентного пункта. Если условно рассмотреть 100 сопоставимых пациентов, такая разница соответствует примерно двум дополнительным выжившим к шестому году. Это статистическая оценка для группы, а не гарантия индивидуального результата.

Особенно интересно изменение показателя во времени. На пятилетней отметке преимущество рибоциклиба по общей выживаемости составляло 1,2 процентного пункта, а на шестилетней увеличилось до 2,1.

По словам Денниса Слэмона, руководителя исследования и профессора Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, различия в выживаемости стали заметны раньше, чем первоначально предполагалось. Исследователи ожидали, что для их убедительного выявления может потребоваться около десяти лет наблюдения.

Почему даже после успешного лечения рак молочной железы может возвращаться

Речь идёт о гормонозависимом, HER2-отрицательном раке молочной железы, который обозначают HR+/HER2-. Это наиболее распространённый молекулярный подтип заболевания, на который приходится более 70% случаев.

Обозначение HR+ означает, что опухолевые клетки имеют рецепторы к половым гормонам, прежде всего эстрогенам, и используют гормональные сигналы для роста. HER2- указывает на отсутствие повышенной активности соответствующего рецептора, который служит мишенью для другой группы противоопухолевых препаратов.

При раннем раке молочной железы лечение обычно направлено на полное устранение заболевания. Оно может включать операцию, лучевую терапию, химиотерапию и длительную эндокринную терапию.

Но даже после удаления опухоли и отсутствия признаков заболевания при обследовании в организме иногда сохраняются отдельные злокачественные клетки. Они могут долго находиться в состоянии низкой активности, а затем возобновлять деление.

Для гормонозависимого рака эта проблема особенно существенна. Рецидивы могут возникать спустя десять и более лет после первоначального лечения.

Именно поэтому эндокринную терапию назначают на годы. Она уменьшает влияние гормональных сигналов, поддерживающих рост опухоли, и снижает вероятность возвращения заболевания.

Рибоциклиб добавляет к этой стратегии другой механизм подавления опухолевых клеток.

Рибоциклиб блокирует деление клеток, а эндокринная терапия ослабляет стимул к росту

Рибоциклиб относится к ингибиторам циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). Эти ферменты участвуют в управлении клеточным циклом — последовательностью процессов, которые должна пройти клетка перед делением.

При определённых условиях опухолевые клетки используют повышенную активность CDK4/6 для ускоренного размножения.

Рибоциклиб подавляет активность этих ферментов и затрудняет переход клетки к следующему этапу деления. В результате рост опухолевой популяции замедляется или останавливается.

Эндокринная терапия действует иначе. Например, летрозол и анастрозол снижают образование эстрогенов, уменьшая гормональную стимуляцию опухолевых клеток.

Таким образом, комбинация воздействует на два взаимосвязанных процесса:

• эндокринная терапия ослабляет сигнал, побуждающий гормонозависимые клетки расти;
• рибоциклиб блокирует один из ключевых механизмов, позволяющих этим клеткам делиться.

Важно, что рибоциклиб не действует по принципу традиционной цитотоксической химиотерапии, непосредственно повреждающей быстро делящиеся клетки. Его основное действие связано с торможением клеточного цикла.

В экспериментальных моделях длительное подавление деления может способствовать переходу части опухолевых клеток в состояние клеточного старения, когда они утрачивают способность размножаться. Однако считать этот механизм окончательно установленным объяснением долгосрочного клинического эффекта пока нельзя.

Преимущество сохраняется через три года после прекращения приёма Кискали

Одна из наиболее важных особенностей новых результатов заключается в продолжительности эффекта.

В NATALEE рибоциклиб назначали на три года. При шестилетнем анализе медианная продолжительность периода после прекращения его приёма достигла 38 месяцев.

Иными словами, значительная часть времени наблюдения пришлась на период, когда пациенты уже не получали рибоциклиб.

Тем не менее различие между группами продолжало увеличиваться.

Через шесть лет выживаемость без признаков инвазивного заболевания составила:

• 83,2% при добавлении рибоциклиба;
• 77,9% при одной эндокринной терапии.

Абсолютное преимущество достигло 5,3 процентного пункта. На пятилетней отметке в рассматриваемом анализе оно составляло 4,1 пункта.

Этот показатель называют инвазивной безрецидивной выживаемостью (iDFS). Он учитывает не только возвращение инвазивного рака, но и определённые другие события, включая появление новых инвазивных злокачественных опухолей и смерть.

Поэтому снижение риска события iDFS нельзя автоматически считать идентичным снижению риска смерти или исключительно рецидива первоначального рака.

Дополнительный анализ показал, что преимущество распространялось и на предотвращение отдалённых рецидивов, когда заболевание возвращается уже в виде метастазов.

Это имеет особое клиническое значение. Если местный рецидив иногда можно повторно лечить с радикальной целью, то появление отдалённых метастазов обычно переводит заболевание в хроническую, потенциально неизлечимую стадию.

Сохранение различий спустя годы после окончания приёма рибоциклиба согласуется с предположением о длительном подавлении остаточных опухолевых клеток. Однако дальнейшее наблюдение необходимо, чтобы установить, насколько долго сохраняется преимущество и изменится ли оно через десять или пятнадцать лет.

Почему результат по общей выживаемости требует статистической осторожности

Шестилетние данные NATALEE выглядят клинически убедительнее предыдущих анализов. Но между положительной динамикой и формальным доказательством эффективности по конкретной конечной точке существует принципиальная разница.

Первичной конечной точкой NATALEE была инвазивная безрецидивная выживаемость. Именно для оценки этого показателя исследование было первоначально спланировано.

Увеличение общей выживаемости изучалось как дополнительный результат. Согласно опубликованной оценке клинических данных, исследование не предусматривало полноценной формальной статистической проверки вторичных конечных точек, включая общую выживаемость.

Поэтому даже при отношении рисков 0,809 и доверительном интервале, не пересекающем единицу, необходимо отличать номинальную статистическую значимость от подтверждения гипотезы в рамках заранее установленного плана статистического анализа.

Новые данные усиливают аргументы в пользу реального преимущества по общей выживаемости, но не устраняют необходимость дальнейшего наблюдения и полноценной научной публикации шестилетнего анализа.

Есть и другие ограничения.

Исследование было открытым: пациенты и врачи знали, какое лечение назначено. Хотя этот фактор меньше влияет на объективный показатель общей выживаемости, он может иметь значение для оценки некоторых других исходов.

Кроме того, NATALEE включало пациентов с определёнными стадиями и характеристиками риска. Его результаты нельзя автоматически распространять на все случаи гормонозависимого рака молочной железы.

Особенно важно учитывать индивидуальный исходный риск рецидива: абсолютная польза дополнительной терапии у пациентов с различными характеристиками опухоли может существенно отличаться.

Три года дополнительного лечения требуют учитывать не только эффективность

При раннем раке молочной железы многие пациенты после основного лечения чувствуют себя здоровыми и не имеют признаков опухоли.

Именно поэтому решение о назначении дополнительной многолетней терапии требует особенно тщательного сопоставления пользы и риска.

В NATALEE рибоциклиб применяли в дозе 400 мг ежедневно в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом. Такие циклы повторяли до трёх лет. Эндокринную терапию продолжали не менее пяти лет согласно протоколу исследования.

Накопленный опыт применения препарата показывает, что лечение сопровождается определёнными рисками.

Одним из наиболее распространённых нежелательных явлений является нейтропения — снижение количества нейтрофилов, клеток иммунной системы, участвующих в защите от инфекций. В исследовании NATALEE выраженное снижение их количества, соответствующее третьей или четвёртой степени лабораторной токсичности, наблюдалось приблизительно у 45% пациентов, получавших рибоциклиб.

Это не означает, что у 45% возникли тяжёлые инфекции. Лабораторная нейтропения и клинически значимые инфекционные осложнения — разные показатели.

Кроме того, возможны нарушения функции печени и изменения электрической активности сердца, включая удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Поэтому лечение требует регулярного контроля анализов крови, функции печени и ЭКГ.

В регистрационных данных частота тяжёлых нежелательных явлений со стороны печени у пациентов с ранним раком молочной железы составляла 8,6% при комбинированной терапии против 1,7% при одной эндокринной терапии.

Novartis сообщает, что шестилетний анализ не выявил новых сигналов безопасности. Однако отсутствие новых рисков не отменяет уже известных нежелательных эффектов и необходимости медицинского наблюдения.

Кискали и абемациклиб: конкуренция переходит от предотвращения рецидивов к продлению жизни

Кискали не единственный представитель класса ингибиторов CDK4/6, который применяется после основного лечения раннего рака молочной железы.

Другой препарат — абемациклиб компании Eli Lilly — изучался в крупном исследовании monarchE.

В опубликованном анализе monarchE при медианной продолжительности наблюдения 76,2 месяца абемациклиб в сочетании с эндокринной терапией снизил относительный риск смерти на 15,8%.

Семилетняя общая выживаемость составила 86,8% против 85,0% в контрольной группе. Абсолютная разница достигла 1,8 процентного пункта.

Важное отличие состоит в том, что в monarchE результат по общей выживаемости достиг заранее установленного порога статистической значимости.

Однако прямое сравнение процентов между NATALEE и monarchE было бы методологической ошибкой.

В monarchE участвовали пациенты с поражением лимфатических узлов и высоким риском рецидива. NATALEE охватывало более широкую популяцию, включая отдельных пациентов без поражения лимфатических узлов, но с другими признаками высокого риска.

Различались также продолжительность терапии и характеристики исследуемых групп. Абемациклиб назначали на два года, рибоциклиб — на три.

Следовательно, полученные показатели не позволяют утверждать, что один препарат эффективнее другого. Для такого вывода потребовалось бы прямое сравнительное исследование либо обоснованный косвенный анализ с учётом различий между популяциями.

В более широком смысле оба исследования показывают, что ингибиторы CDK4/6 могут иметь значение не только при метастатическом заболевании, но и на ранних стадиях, когда задача лечения состоит в предотвращении возвращения рака и увеличении продолжительности жизни.

Более широкие показания Кискали делают индивидуальный выбор терапии особенно важным

Рибоциклиб уже получил разрешение на применение при определённых формах раннего гормонозависимого HER2-отрицательного рака молочной железы в США и Европейском союзе.

В США соответствующее расширение показаний было одобрено ещё в сентябре 2024 года. Следовательно, новые шестилетние данные не означают появления совершенно нового препарата или принципиально нового разрешённого метода лечения.

Они позволяют лучше оценить долгосрочную пользу уже применяемой терапии.

Особенность показаний Кискали заключается в возможности лечения не только пациентов с поражёнными лимфатическими узлами, но и определённых пациентов без такого поражения, если другие характеристики заболевания указывают на высокий риск рецидива.

Для практикующего онколога это расширяет диапазон ситуаций, в которых можно обсуждать дополнительную таргетную терапию.

Но расширение возможностей не означает, что лечение необходимо каждому пациенту.

При выборе имеют значение размер опухоли, степень её злокачественности, поражение лимфатических узлов, молекулярные особенности, возраст, сопутствующие заболевания и переносимость лекарств.

Если исходный риск рецидива невелик, абсолютное преимущество дополнительного лечения может оказаться ограниченным, тогда как необходимость длительного приёма препарата и риск токсичности сохраняются.

Для систем здравоохранения возникает ещё один вопрос — соотношение стоимости многолетней терапии и получаемого клинического эффекта.

По оценкам аналитиков Visible Alpha, приведённым Reuters, продажи Кискали в 2026 году могут составить около 7 млрд долларов. Это прогноз, а не подтверждённая выручка, но он показывает коммерческое значение препарата для Novartis.

По мере накопления долгосрочных данных решения о финансировании лечения могут всё больше зависеть не только от сокращения числа рецидивов, но и от убедительности доказательств увеличения общей выживаемости.

Для пациентов главный результат новых данных заключается в том, что дополнительная терапия, назначенная на ограниченный срок, может приносить пользу значительно дольше периода непосредственного приёма препарата.

Одновременно сохраняется необходимость обсуждать индивидуальный баланс ожидаемого эффекта, переносимости и продолжительности лечения с онкологом.