Пелакарсен и зилтивекимаб: снижение показателей без доказанной защиты

Два экспериментальных препарата для сердца улучшили анализы, но не показали снижения риска осложнений

Подробные данные исследований Lp(a)HORIZON и ZEUS представили 7 ноября 2026 года на научной конференции Американской кардиологической ассоциации в Чикаго. О недостижении основных целей компании сообщили раньше — в сентябре и июле соответственно. Теперь появились результаты, позволяющие оценить масштаб неудачи и её возможные объяснения.

Пелакарсен снизил липопротеин(а), но не частоту осложнений

Липопротеин(а), или Lp(a), — частица крови, переносящая холестерин и содержащая особый белок аполипопротеин(а). Её концентрация во многом определяется наследственностью. Высокий уровень Lp(a) связан с повышенным риском атеросклероза — накопления бляшек в стенках артерий, способного привести к инфаркту и другим сосудистым осложнениям.

Пелакарсен компаний Novartis и Ionis Pharmaceuticals уменьшает производство аполипопротеина(а) в печени. Он воздействует на соответствующую РНК — рабочую копию генетической инструкции для синтеза белка. В результате образуется меньше новых частиц Lp(a).

В Lp(a)HORIZON участвовали более 8300 человек с уже установленным сердечно-сосудистым заболеванием и высоким Lp(a). Их случайным образом распределили для получения ежемесячных инъекций пелакарсена или плацебо. Обе группы продолжали стандартное лечение, включая контроль холестерина и давления.

Через год эффект снижения Lp(a) относительно плацебо составил около 78%. Однако при медиане наблюдения 4,7 года — половину участников наблюдали дольше, половину меньше — основные сердечно-сосудистые события произошли у 12,3% получавших препарат и у 12,1% получавших плацебо. Учитывали хотя бы одно из четырёх событий: сердечно-сосудистую смерть, инфаркт или инсульт без смертельного исхода, а также срочное вмешательство для восстановления кровотока в питающих сердце коронарных артериях.

Превосходства над плацебо исследование не показало. При этом из-за нежелательных явлений исследуемое лечение прекратили 20,6% участников группы пелакарсена против 7,5% в контрольной группе. Дополнительные анализы, включая оценку пациентов, продолжавших лечение, также не выявили клинической пользы. Поэтому имеющиеся данные не позволяют объяснить результат только прекращением лечения.

Зилтивекимаб подавил воспаление, но добавочной защиты не обеспечил

Зилтивекимаб компании Novo Nordisk действует на другой механизм. Это моноклональное антитело — специально созданный белок, который связывает интерлейкин-6, один из сигналов воспалительной реакции. Предполагалось, что его нейтрализация уменьшит воспалительную активность и вслед за ней риск сосудистых осложнений.

В исследование ZEUS включили 6376 человек с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, хронической болезнью почек и повышенными показателями воспаления. Таким образом, препарат испытывали в группе с особенно высоким исходным риском.

При медиане наблюдения 33 месяца сердечно-сосудистая смерть, инфаркт или инсульт без смертельного исхода произошли у 17,6% пациентов на зилтивекимабе и у 17,7% на плацебо. Статистически значимого преимущества не было, хотя показатели воспаления заметно снизились.

Серьёзные инфекции зарегистрировали у 20,4% получавших зилтивекимаб против 17,9% получавших плацебо. Этот результат особенно существенен при отсутствии подтверждённой сердечно-сосудистой пользы: воздействие на воспалительные механизмы затрагивает и защиту организма от инфекций.

Наследственный риск и эффект лекарства — разные вопросы

Неудача пелакарсена не позволяет объявить высокий Lp(a) безобидным лабораторным отклонением. Европейское общество атеросклероза в своём консенсусе обобщило генетические и эпидемиологические данные, убедительно поддерживающие причинную роль Lp(a) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако пожизненно низкая концентрация, обусловленная наследственностью, и её лекарственное снижение после многолетнего развития болезни представляют собой разные воздействия. Исследование препарата проверяет конкретную молекулу, схему лечения, продолжительность применения и группу пациентов.

Руководитель Lp(a)HORIZON Стивен Ниссен из Кливлендской клиники допускает, что значение могли иметь позднее вмешательство и интенсивное стандартное лечение участников. Эти объяснения остаются гипотезами. Сам результат не доказывает, что более раннее назначение или более глубокое снижение Lp(a) обязательно помогут.

Здесь проходит граница между биомаркером — измеряемым показателем биологического процесса — и клиническим исходом, то есть событием в жизни пациента. Изменение первого показывает, что препарат действует на организм. Для признания пользы необходимо отдельно установить, улучшает ли это прогноз.

У противовоспалительного подхода уже есть положительные результаты

Отрицательный результат ZEUS необходимо рассматривать вместе с предшествующими исследованиями. В исследовании CANTOS канакинумаб, блокирующий другой воспалительный сигнал — интерлейкин-1β, — при введении 150 мг раз в три месяца снижал относительный риск комбинированного исхода из сердечно-сосудистой смерти, инфаркта или инсульта примерно на 15%.

При этом значимого снижения общей смертности не было, а смертельные инфекции встречались чаще. CANTOS показал возможность уменьшить частоту сосудистых осложнений через определённый воспалительный механизм, одновременно выявив цену такого вмешательства с точки зрения безопасности.

Руководитель ZEUS Пол Ридкер из Гарвардской медицинской школы предполагает, что у участников нового исследования болезнь могла зайти слишком далеко для эффективного вмешательства выбранным препаратом. Это возможное объяснение, которое предстоит проверять. Перенести результаты канакинумаба на зилтивекимаб или считать любой способ подавления воспаления полезным нельзя.

Другие молекулы и более раннее лечение ещё проходят проверку

Продолжаются исследования других средств, снижающих Lp(a), включая олпасиран и леподисиран. Они отличаются от пелакарсена механизмом воздействия на РНК, схемами введения и составом участников исследований. Более выраженное снижение лабораторного показателя само по себе не гарантирует предотвращения инфарктов.

Например, программа ACCLAIM-Lp(a) с леподисираном включает как людей с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, так и участников с высоким риском первого события. Это позволит проверить часть вопросов, на которые Lp(a)HORIZON ответить не мог.

У Novo Nordisk последствия уже затронули программу разработки. Согласно ноябрьской отчётности, компания прекратила лечение и закрывает исследование HERMES при сердечной недостаточности. При этом ARTEMIS, в котором зилтивекимаб изучают после острого инфаркта, продолжается; результаты компания ожидает в первом полугодии 2027 года.

Высокий Lp(a) сохраняет значение для оценки общего риска

Для человека с повышенным Lp(a) эти результаты не делают анализ бесполезным. Мартовские рекомендации 2026 года Американской кардиологической ассоциации и Американского колледжа кардиологии предусматривают его измерение хотя бы один раз в жизни. Выявление высокого уровня помогает точнее оценить риск и выбрать интенсивность профилактики.

В этих рекомендациях повышенный Lp(a) служит основанием для более интенсивного снижения холестерина липопротеинов низкой плотности и контроля других факторов риска. Хотя изменение образа жизни обычно мало влияет на сам Lp(a), оно сохраняет значение для общего сердечно-сосудистого здоровья.

Неудачи двух экспериментальных препаратов не пересматривают пользу уже работающих способов профилактики. Для врача эти исследования уточняют, какое дополнительное лечение пока не показало преимущества. Для пациента они показывают, почему улучшение отдельной цифры в анализе нельзя автоматически считать снижением вероятности инфаркта.