Учёный спас пациента инсулином, а затем не смог повторить свой успех

История Джеймса Коллипа показывает, почему открыть лекарство недостаточно — нужно ещё научиться производить его снова и снова

Мальчик, у которого почти не оставалось времени

В январе 1922 года четырнадцатилетний Леонард Томпсон находился в больнице Toronto General Hospital. Он страдал тяжёлым сахарным диабетом и был настолько истощён, что врачи опасались за его жизнь.

В то время диабет 1-го типа практически неизбежно приводил к смерти. Единственным способом хоть немного продлить жизнь были крайне ограничительные диеты, при которых пациенты получали так мало пищи, что нередко погибали от истощения.

Причина заболевания уже становилась понятной исследователям. Поджелудочная железа вырабатывает вещество, необходимое для нормального обмена глюкозы. Без него сахар накапливается в крови, а организм начинает интенсивно расходовать жировые запасы. При этом образуются кетоновые тела, избыток которых может вызвать опасное для жизни закисление крови — диабетический кетоацидоз.

Фредерик Бантинг и Чарльз Бест, работавшие в Университете Торонто под руководством физиолога Джона Маклеода, уже научились получать экстракт поджелудочной железы, который снижал уровень глюкозы у животных.

Оставалось выяснить, можно ли использовать его для лечения людей.

11 января 1922 года Томпсону сделали первую инъекцию.

Результат оказался разочаровывающим. Уровень сахара в крови снизился примерно на четверть, но выраженного клинического улучшения не произошло. Более того, из-за примесей в препарате на месте введения развился абсцесс.

Эксперимент показал, что биологически активное вещество существует и действует. Но одновременно обнаружил принципиальное препятствие: извлечь его из органа и получить лекарство, пригодное для человека, — две разные задачи.

19 января: биохимик находит решение

К этому моменту к исследовательской группе присоединился Джеймс Бертрам Коллип.

В отличие от Бантинга, который был врачом, и Беста, участвовавшего в физиологических экспериментах, Коллип специализировался на биохимии. Его задача заключалась не в поиске нового вещества, а в очистке уже полученного экстракта.

Для этого он исследовал, как изменяется растворимость компонентов поджелудочной железы при разных концентрациях этилового спирта.

Принцип заключался в следующем: при изменении концентрации спирта разные вещества выпадают из раствора в осадок не одновременно. Подобрав условия, можно отделить часть нежелательных примесей от вещества, обладающего инсулиновой активностью.

19 января 1922 года Коллип получил значительно более очищенный препарат.

Это ещё не был инсулин в современном понимании: его состав, чистота и стандартизация существенно отличались от сегодняшних требований. Но препарат оказался достаточно пригодным для успешного клинического применения.

23 января Леонард Томпсон получил новую серию инъекций.

На этот раз результат был принципиально иным.

Уровень глюкозы в крови резко снизился, практически исчезло выделение кетоновых тел с мочой, состояние мальчика начало быстро улучшаться.

Согласно сохранившимся медицинским записям, уже в течение суток показатели глюкозы приблизились к нормальным.

Человек, который прежде практически не имел шансов выжить, получил возможность продолжить жизнь.

Томпсон прожил после начала инсулинотерапии ещё тринадцать лет.

Лекарство работало. Но повторить его изготовление не удавалось

Успех января 1922 года немедленно поставил перед исследователями новую задачу.

Нужно было получать не несколько миллилитров экспериментального экстракта, а значительно большие количества препарата. Причём каждая новая партия должна была обладать достаточной активностью и приемлемой чистотой.

Производство решили организовать при Connaught Anti-Toxin Laboratories, действовавших при Университете Торонто. Руководить этой работой поручили Коллипу.

Именно здесь история совершила неожиданный поворот.

Когда биохимик попытался увеличить объёмы производства, полученные партии оказались недостаточно активными.

Он вернулся к первоначальному лабораторному процессу, который совсем недавно позволил получить успешный препарат для Томпсона.

Но теперь и этот процесс перестал давать прежний результат.

Согласно историческим материалам библиотеки Университета Торонто, Коллип не оставил достаточно подробных записей, чтобы надёжно воспроизвести свою методику очистки.

При этом сводить проблему исключительно к забытому рецепту было бы неправильно.

Исторические исследования указывают, что точная причина неудачи остаётся неустановленной. Результат мог зависеть от множества переменных: концентрации спирта, свойств исходного сырья, температуры, последовательности операций и особенностей оборудования.

Изменение хотя бы одного параметра могло повлиять на выход и активность препарата.

Коллип знал, что его метод однажды сработал. Он понимал химическую логику процесса. Но у него не было достаточно надёжной технологии, которая гарантировала бы повторение результата.

Сегодня фармацевтические специалисты назвали бы это проблемой воспроизводимости производственного процесса.

В 1922 году её последствия оказались гораздо серьёзнее обычной лабораторной неудачи.

Весна 1922 года: инсулин исчезает

К февралю инсулин уже начали получать несколько пациентов. Известия об успешном лечении распространялись, и в Торонто поступали просьбы от врачей и родственников людей с диабетом.

Но запас препарата был крайне ограничен.

Когда его не удалось пополнить, возник острый дефицит.

С начала марта примерно до середины мая 1922 года исследователи практически не могли обеспечивать пациентов инсулином в необходимых количествах.

Историческая экспозиция библиотеки Томаса Фишера при Университете Торонто прямо связывает этот кризис со смертью одного пациента, которому не удалось продолжить лечение после прекращения поставок.

Другие больные, включая Леонарда Томпсона, пережили перерыв, вернувшись к строгим диетическим ограничениям.

Несколько месяцев назад главной проблемой медицины было отсутствие эффективного лечения диабета.

Теперь лечение существовало, но его нельзя было надёжно изготовить.

Это принципиально иная ситуация.

В первом случае пациент погибал потому, что наука ещё не нашла решение. Во втором — потому, что найденное решение не удалось превратить в устойчиво работающую производственную систему.

Как неудача изменила фармацевтическую индустрию

Исследовательская группа продолжила эксперименты и постепенно восстановила возможность получать активный инсулин.

Однако стало очевидно, что университетская лаборатория не сможет самостоятельно решить все задачи крупномасштабного производства.

В мае 1922 года Университет Торонто начал сотрудничество с американской фармацевтической компанией Eli Lilly and Company.

Компания располагала промышленным оборудованием, производственными ресурсами и опытом организации выпуска лекарственных препаратов.

Параллельно развивались технологии производства в канадских Connaught Laboratories.

Исследователям пришлось решать сразу несколько задач: увеличивать выход активного вещества, обеспечивать стабильность характеристик партий, совершенствовать очистку и организовывать снабжение клиник.

Один из важнейших выводов заключался в том, что лабораторный эксперимент нельзя автоматически перенести на промышленное оборудование.

Процесс, хорошо работающий с небольшим количеством вещества, при увеличении масштаба может вести себя иначе.

Меняются условия перемешивания, теплообмена, разделения компонентов и контакта веществ с оборудованием.

Даже если химическая идея остаётся прежней, её практическая реализация требует новых исследований.

Проблема, обнаруженная Коллипом, фактически продемонстрировала одну из фундаментальных трудностей промышленной фармации.

Впоследствии это понимание стало частью системного подхода к разработке и производству лекарств.

Почему эта история важна сегодня

Спустя более века производство инсулина выглядит совершенно иначе.

Современные препараты в основном получают биотехнологическими методами с использованием генетически модифицированных микроорганизмов. Производство включает множество контролируемых стадий, а качество готового препарата оценивают по установленным характеристикам.

Но принципиальная задача осталась прежней: лекарство должно не просто однажды продемонстрировать эффективность, а воспроизводимо соответствовать заданным требованиям.

Сегодня для этого существуют правила надлежащей производственной практики (GMP), процедуры валидации процессов и системы управления качеством.

Валидация означает получение документированных доказательств того, что производственный процесс способен стабильно давать результат, соответствующий заранее определённым критериям.

Международное руководство ICH Q10, посвящённое фармацевтической системе качества, отдельно рассматривает управление знаниями о продукте и процессе, передачу технологий, контроль изменений и постоянное совершенствование производства.

Именно эти элементы оказались критически важными в истории Коллипа.

Современная фармацевтическая компания должна понимать не только то, как получить действующее вещество, но и почему выбранная технология работает, какие параметры влияют на результат и что произойдёт при их изменении.

Для разработчиков лекарств это означает необходимость документировать исследования и выявлять критические параметры процесса ещё до перехода к промышленному масштабу.

Для производителей — поддерживать контролируемые условия выпуска и проверять, что изменения оборудования, сырья или технологии не ухудшают качество препарата.

Для регуляторов — оценивать не только результаты клинических исследований, но и доказательства того, что производитель способен стабильно выпускать лекарство требуемого качества.

Для врачей и пациентов значение ещё более непосредственное.

Эффективность препарата, подтверждённая в клиническом исследовании, сама по себе не гарантирует доступности лечения.

Необходимы производственные мощности, надёжные поставки, контроль качества и возможность продолжать терапию без опасных перерывов.

Особенно это важно для пациентов с диабетом 1-го типа, для которых инсулин является жизненно необходимым лекарством.

История 1922 года напоминает и о другом различии: научное открытие, технологическая готовность и доступность препарата для пациентов — три связанных, но самостоятельных результата.