Даже после 90 лет риск деменции не исчезает

Исследование LifeAfter90 показало, что долголетие без деменции не означает, что человек уже вышел из зоны риска

Можно прожить девять десятилетий без деменции — и всё равно заболеть ею позже.

Исследование LifeAfter90 показывает, что после 90 лет риск не только сохраняется. Он остаётся неодинаковым для разных людей. И некоторые факторы, связанные с деменцией в более молодом возрасте, продолжают иметь значение даже среди людей исключительного долголетия.

Новые данные говорят: не обязательно.

Что происходит с риском деменции после 90 лет

LifeAfter90 — продолжающееся проспективное исследование участников системы Kaiser Permanente Northern California. В новый анализ вошли 805 человек, которым на момент включения было от 90 до 103 лет. Медианный возраст составлял 92 года.

Принципиально важно, что исследователи изучали не всех людей этого возраста. У участников на старте не было деменции. Поэтому учёные могли наблюдать именно появление новых случаев заболевания после 90 лет.

Участников обследовали каждые шесть месяцев. Врачи оценивали память и другие когнитивные функции, способность справляться с повседневными делами, неврологический статус и функциональную самостоятельность.

В среднем наблюдение продолжалось около двух лет, хотя у отдельных участников оно достигало шести лет.

За период исследования деменция была диагностирована у 138 из 805 участников — примерно у 17%. Одновременно 295 человек умерли.

Последняя цифра здесь особенно важна.

Почему после 90 лет смерть меняет медицинскую статистику

Исследовать деменцию в 60 или 70 лет и после 90 — не совсем одна и та же статистическая задача.

Представьте двух людей без деменции в возрасте 92 лет. У одного заболевание развивается в 94 года. Другой умирает в 93 года, так и не успев его развить.

Если просто считать случаи деменции среди наблюдавшихся людей, можно получить искажённое представление о риске. Смерть фактически конкурирует с деменцией за возможность наступить первой.

Поэтому авторы использовали в том числе модель Fine–Gray, которая учитывает смерть как так называемый конкурирующий риск.

Это одна из сильных сторон работы: исследователи пытались ответить не просто на вопрос «у кого чаще диагностировали деменцию», а оценить различия с учётом чрезвычайно высокой смертности в этой возрастной группе.

Общая стандартизованная по возрасту заболеваемость составила около 117 новых случаев деменции на 1000 человеко-лет наблюдения.

Но за этой средней цифрой скрывались заметные различия.

Женщины и мужчины после 90 лет оказались не в одинаковом положении

Из 494 женщин деменция появилась у 101. Среди 311 мужчин — у 37.

После учёта возраста и конкурирующего риска смерти женщины имели примерно на 89% более высокий риск деменции, чем мужчины.

Это не означает, что женский пол сам по себе «вызывает» деменцию. Исследование наблюдательное и не устанавливает причин такого различия.

Есть и ещё одна важная особенность.

Мужчины, доживающие до чрезвычайно преклонного возраста, — уже сильно отобранная группа. Авторы допускают, что различия между мужчинами и женщинами могут частично объясняться селективной выживаемостью: до 90 лет доживает меньшая и потенциально более устойчивая часть мужской популяции.

Иными словами, сравниваются не просто мужчины и женщины. Сравниваются люди, которые уже прошли через десятилетия действия множества факторов здоровья и смертности.

Деменция после 90 лет зависит не только от возраста

LifeAfter90 специально создавался как более этнически разнообразная когорта, чем многие предыдущие исследования исключительно пожилых людей.

Среди 805 участников 26% относили себя к азиатской группе, 24% — к чернокожим, 20% — к Hispanic или Latinx, 28% — к белым; ещё около 2% относились к другим группам.

Самая высокая стандартизованная заболеваемость наблюдалась среди Hispanic или Latinx участников и чернокожих участников, наиболее низкая — среди азиатских.

В модели, учитывавшей возраст и конкурирующую смертность, у чернокожих участников риск был на 75% выше, чем у азиатских.

Но здесь особенно важно не сделать из статистической ассоциации биологический вывод.

Расовая или этническая категория не является единым генетическим фактором. За наблюдаемыми различиями могут стоять накопленные за десятилетия различия в заболеваниях, социальных условиях, доступе к медицинской помощи, образовании, окружающей среде и множестве других воздействий.

Более того, основные модели этой работы корректировались по возрасту, но не пытались статистически устранить весь этот комплекс возможных факторов.

Поэтому исследование показывает существование различий, но не объясняет их происхождение.

Ген APOE после 90 лет преподнёс самый интересный результат

APOE кодирует аполипопротеин E — белок, участвующий в переносе липидов и имеющий большое значение для исследований болезни Альцгеймера.

У человека существуют разные варианты, или аллели, этого гена. Наиболее известны ε2, ε3 и ε4.

APOE ε4 считается сильнейшим распространённым генетическим фактором риска поздней болезни Альцгеймера. APOE ε2, напротив, обычно связывают с более низким риском.

Но генетический фактор риска — не диагноз.

Наличие APOE ε4 не означает, что человек обязательно заболеет. И отсутствие ε4 не означает, что деменции не будет.

У людей, доживших до 90 лет, возникает ещё более интересный вопрос: если носитель APOE ε4 прожил так долго без деменции, не означает ли это, что влияние варианта уже практически исчерпано?

LifeAfter90 даёт неоднозначный ответ.

APOE ε2 сохранил защитную связь даже в десятом десятилетии жизни

Генетические данные были доступны не для всех 805 участников, а только для 413.

Среди них носители APOE ε2 имели существенно меньший риск возникновения деменции.

В модели с учётом конкурирующего риска смерти показатель sHR составил 0,39. Проще говоря, наблюдаемый риск у носителей ε2 был примерно на 61% ниже, чем у людей без этого варианта.

Это один из наиболее убедительных генетических результатов исследования.

Он показывает, что связь APOE ε2 с более низким риском деменции может сохраняться даже после 90 лет.

Но это не означает, что APOE ε2 гарантирует защиту мозга. Речь идёт о вероятностях в группе людей, а не о прогнозе для конкретного человека.

А вот с APOE ε4 всё оказалось гораздо сложнее

Именно здесь возникает главный момент осознания.

Самый известный генетический фактор риска болезни Альцгеймера не показал статистически значимого повышения риска деменции для всей группы старше 90 лет.

У носителей APOE ε4 стандартизованная заболеваемость была заметно выше, чем у неносителей. Однако после статистического анализа разница для всей генетической подгруппы не достигла принятого уровня значимости: sHR составил 1,51 с 95%-м доверительным интервалом 0,92–2,47.

То есть данные совместимы с повышенным риском, но исследование не позволяет уверенно утверждать, что такое повышение существует для всей популяции людей старше 90 лет.

При разделении участников появились ещё более интересные сигналы.

Среди мужчин носительство APOE ε4 было связано более чем с двукратным риском деменции. В модели, учитывавшей смерть как конкурирующий риск, sHR составил 2,45.

Среди женщин статистически значимой связи обнаружено не было.

У чернокожих участников обычная Cox-модель также показала повышенный риск у носителей ε4, однако после учёта конкурирующей смертности результат перестал быть статистически значимым.

Поэтому утверждать, что APOE ε4 действительно действует по-разному у мужчин и женщин или у разных этнических групп, пока рано.

Формальные тесты взаимодействия APOE ε4 с полом и расовой или этнической принадлежностью не были статистически значимыми. Авторы рассматривают обнаруженные различия как важный сигнал для дальнейшего изучения, а не как окончательно установленную закономерность.

Дожить до 90 лет — значит пройти через мощный естественный отбор

Эта особенность помогает понять, почему генетические закономерности в 90 лет могут отличаться от тех, которые наблюдаются в 60–70.

APOE ε4 связан не только с деменцией. Люди с различными генетическими и медицинскими рисками имеют разную вероятность вообще дожить до чрезвычайно преклонного возраста.

Поэтому среди 90-летних носителей ε4 остаются те, кто каким-то образом прожил десятилетия, несмотря на этот фактор риска.

Это называется селективной выживаемостью.

Она способна менять состав исследуемой популяции настолько, что привычные связи между генами и заболеваниями становятся слабее, сильнее или сложнее.

Именно поэтому нельзя просто взять оценки риска, полученные у 65-летних, и механически перенести их на 95-летних.

Самая интересная загадка исследования — люди, которые не заболели

LifeAfter90 изучает риск деменции. Но не менее интересна противоположная сторона данных.

Почему некоторые люди остаются когнитивно сохранными после 90 лет?

Среди участников были люди с факторами риска, включая гипертонию и повышенный холестерин в предыдущие десятилетия. Были и носители APOE ε4. Тем не менее они достигли 90-летнего возраста без деменции.

Исследование пока не отвечает, что именно их защищало.

Возможны биологические особенности, медицинская помощь, образ жизни, социальные условия или комбинация многих факторов.

Это принципиально важное направление дальнейшей работы LifeAfter90: исследовать не только причины болезни, но и механизмы устойчивости мозга.

Если удастся понять, почему один мозг сохраняет функции несмотря на накопленные риски, а другой нет, это может оказаться не менее полезным, чем поиск очередного фактора риска.

Почему образование после 90 лет не показало ожидаемой защиты

Есть ещё один результат, который легко пропустить.

Более высокий уровень образования часто связывают с так называемым когнитивным резервом — способностью мозга дольше компенсировать возрастные и патологические изменения.

Однако в LifeAfter90 статистически значимой связи между уровнем образования и риском новой деменции обнаружено не было.

Авторы предлагают несколько возможных объяснений.

В чрезвычайно преклонном возрасте могут становиться особенно важными накопленные заболевания и множественные патологические изменения мозга. Кроме того, снова действует конкурирующий риск смерти.

Это не означает, что образование «не помогает мозгу». Предыдущие исследования самой когорты LifeAfter90 связывали более высокий уровень образования с некоторыми показателями лучшей когнитивной функции.

Нынешняя работа отвечает на другой вопрос: связано ли образование с меньшей частотой новых диагнозов деменции после 90 лет? Убедительных доказательств такой связи здесь не получили.

Почему исследование деменции после 90 лет становится всё важнее

Сегодня люди старше 90 лет составляют относительно небольшую часть населения. Но ситуация быстро меняется.

Авторы приводят демографический прогноз, согласно которому мировая численность людей 90 лет и старше может увеличиться примерно с 20 миллионов в 2018 году до более чем 231 миллиона к 2100 году.

При этом большая часть знаний о профилактике и рисках деменции получена на более молодых пожилых людях.

LifeAfter90 показывает проблему такого подхода.

После 90 лет одновременно действуют возраст, накопленная история заболеваний, генетика, социальные различия и селективная выживаемость. Некоторые известные факторы риска сохраняют значение, другие проявляются иначе, а привычные оценки могут перестать работать.

Поэтому «очень пожилые люди» — не просто продолжение группы 65+.

Это отдельная популяция, которую необходимо изучать непосредственно.

Чего это исследование не доказывает

Работа сильна тем, что участники проходили клиническое обследование каждые шесть месяцев, а статистический анализ учитывал высокую вероятность смерти в этом возрасте.

Но ограничения существенны.

Всего исследование включало 805 человек, а генетический анализ — только 413. При дальнейшем разделении этой группы по полу, этнической принадлежности и генотипу некоторые подгруппы становились очень небольшими. Поэтому необычные результаты APOE ε4 требуют подтверждения на более крупных выборках.

Все участники были связаны с Kaiser Permanente Northern California. Это ограничивает возможность автоматически переносить результаты на население других стран и на людей с совершенно другими системами медицинской помощи и социальными условиями.

Основные модели оценивали преимущественно грубые различия риска с поправкой на возраст, а не пытались определить, какие медицинские, социальные или поведенческие факторы объясняют различия между группами.

Наконец, исследовалась деменция всех причин. Биомаркеры и нейропатологические данные не использовались для определения конкретной причины каждого случая. В очень преклонном возрасте одновременно могут присутствовать несколько различных патологических процессов.

Поэтому эту работу нельзя читать как исследование исключительно болезни Альцгеймера.

Что меняется в нашем понимании старения мозга

Главный результат LifeAfter90 заключается не в одной цифре и даже не в APOE.

Он разрушает удобную идею о своеобразной границе: если человек дошёл до очень преклонного возраста с ясным умом, значит главная опасность уже миновала.

Такой границы исследование не обнаруживает.

Среди людей, которые начали наблюдение после 90 лет без деменции, новые случаи продолжали возникать. Расчётная кумулятивная заболеваемость с учётом смерти составляла около 10% за три года и почти 18% за пять лет.

Это не индивидуальный прогноз для каждого 90-летнего человека. Но это убедительное свидетельство того, что когнитивное здоровье остаётся актуальным и в десятом десятилетии жизни.

И одновременно исследование ставит, возможно, ещё более интересный вопрос: не только почему люди заболевают после 90, но и почему некоторые не заболевают несмотря на генетические и медицинские риски.

Именно поиск этой устойчивости может стать следующим важным этапом науки о долголетии.