Кортизол и старение мозга: важен не только уровень гормона, но и его ритм

Исследование почти 3900 пожилых людей показало связь высокой суточной нагрузки кортизолом с более быстрым снижением когнитивных функций

Три пробирки вместо одного анализа

В исследование вошли 3895 участников Chicago Health and Aging Project. Их средний возраст составлял 76,7 года. 2503 участника были чернокожими и 1392 — белыми, что особенно важно: многие предыдущие исследования старения проводились преимущественно в белых популяциях.

Участники самостоятельно собирали слюну три раза в течение дня.

Первый образец брали сразу после пробуждения, еще до того, как человек вставал с постели. Второй — между 17:00 и 18:00, третий — между 21:00 и 22:00 либо непосредственно перед сном.

Это позволило исследователям увидеть не только количество кортизола, но и форму его суточной кривой.

Из трех измерений рассчитывали пять характеристик. Среди них были средний уровень кортизола, общая суточная экспозиция, степень изменения концентрации в течение дня и внутридневная вариабельность — то есть насколько сильно значения отличались друг от друга.

Именно это различие принципиально. Организм работает не как система, в которой существует единственная «правильная цифра» кортизола.

Почему кортизол вообще может быть связан с мозгом

Кортизол вырабатывается в рамках работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси — системы, которая помогает организму реагировать на нагрузку и поддерживать внутреннее равновесие.

Это не вредный гормон, от которого нужно стремиться избавиться. Без нормальной работы этой системы организм не смог бы адекватно приспосабливаться к меняющимся условиям.

Но кортизол способен проходить через гематоэнцефалический барьер и взаимодействовать с рецепторами в структурах мозга, участвующих в памяти и других когнитивных процессах, включая гиппокамп и префронтальную кору. Поэтому ученые давно изучают, может ли длительно измененная работа стрессовой системы быть связана со старением мозга.

Предыдущие исследования давали неоднозначные результаты. Одной из причин мог быть сам способ измерения: концентрация гормона в крови, взятая один раз, не показывает, как система функционирует на протяжении дня.

Слюна в этом отношении интересна еще по одной причине. В ней определяется преимущественно свободный, биологически активный кортизол, тогда как в крови присутствуют как связанные, так и свободные фракции гормона.

Самая интересная находка — «ровнее» не обязательно значит лучше

Интуитивно можно предположить, что чем меньше колеблется кортизол, тем спокойнее работает организм. Результаты оказались сложнее.

У людей с умеренной и умеренно высокой внутридневной вариабельностью кортизола когнитивные функции в дальнейшем снижались медленнее по сравнению с группой с самой низкой вариабельностью. Для третьего и четвертого квинтилей различия были статистически значимыми.

Но это не означает принцип «чем больше скачков, тем лучше». Для самой высокой, пятой группы вариабельности статистически значимого замедления когнитивного снижения уже не наблюдалось.

Получается более интересная картина: нормальная стрессовая система, вероятно, характеризуется не неподвижностью, а способностью изменяться в течение дня.

Именно здесь происходит ключевой поворот в понимании результатов исследования.

Кортизол — не просто показатель, который желательно сделать как можно ниже и стабильнее. Для физиологии важна динамика. Слишком сглаженный суточный профиль может отражать ослабление нормальной регуляции, тогда как чрезмерную вариабельность авторы также не рассматривают как однозначно благоприятную.

А вот постоянно высокая нагрузка выглядела иначе

Наиболее последовательная продольная связь обнаружилась для суммарной экспозиции кортизола.

У участников из верхней пятой части распределения по среднему уровню кортизола когнитивные показатели снижались быстрее, чем у участников из нижней пятой части. Аналогичная связь наблюдалась для AUCg — показателя площади под суточной кривой, который отражает общую экспозицию организма к кортизолу.

При этом эффект не выглядел как простая линейная зависимость «немного больше кортизола — немного быстрее стареет мозг». Наиболее неблагоприятная связь появлялась именно при самой высокой суммарной экспозиции.

Это важная деталь: исследование скорее указывает на возможный пороговый характер связи, чем на существование единого оптимального числа, которое человеку следует пытаться получить в анализе.

Плоская кривая кортизола — еще не прогноз

Есть и важное уточнение, которое легко потерять при популярном пересказе исследования.

Более плоский суточный спад кортизола действительно был связан с худшими когнитивными показателями в момент исходного обследования. Но этот показатель не был статистически значимо связан с последующей скоростью когнитивного снижения.

Поэтому говорить, что «плоский кортизол предсказывает ухудшение памяти», по результатам этой работы было бы слишком сильным утверждением.

Наиболее убедительный продольный сигнал исследователи получили от двух других характеристик: умеренной внутридневной вариабельности и высокой суммарной экспозиции.

Болезнь Альцгеймера исследование не предсказало

Это еще одно принципиальное ограничение.

Для анализа новых случаев болезни Альцгеймера использовали значительно меньшую подгруппу — 825 человек. За время наблюдения диагноз был установлен у 92 участников.

Ни один из пяти показателей кортизола не продемонстрировал статистически значимой связи с возникновением болезни Альцгеймера.

Авторы отмечают, что такой результат может быть связан с недостаточной статистической мощностью: случаев заболевания было относительно немного, а доклиническая стадия болезни Альцгеймера способна продолжаться много лет.

Но корректная интерпретация сегодня именно такая: работа обнаружила связь кортизола с общим когнитивным снижением, а не доказанный способ предсказывать болезнь Альцгеймера.

Почему один анализ на кортизол не превращается в «тест старения мозга»

Само название идеи звучит заманчиво: сдать слюну и узнать, насколько быстро стареет мозг.

До такого теста пока далеко.

Во-первых, это наблюдательное исследование. Оно показывает ассоциацию, но не доказывает причинность. Нельзя на его основании утверждать, что именно высокий кортизол заставляет когнитивные функции ухудшаться быстрее.

Возможны обратная причинность и влияние других факторов, хотя исследователи учитывали возраст, пол, образование, хронические заболевания, индекс массы тела, APOE ε4, некоторые лекарства, курение и алкоголь, а также проводили дополнительные анализы для проверки устойчивости результатов.

Во-вторых, кортизол измеряли три раза в течение одного дня. Такой подход практически удобен для крупного исследования, но не позволяет оценить, насколько стабилен этот профиль у конкретного человека неделями или месяцами.

В-третьих, хотя наблюдение могло продолжаться до 11 лет, среднее время последующего наблюдения в анализируемой выборке составляло около 2,6 года. Поэтому формулировку «11-летнее исследование» важно понимать именно как максимальную, а не типичную продолжительность наблюдения.

Наконец, сами авторы не измеряли одновременно субъективно воспринимаемый стресс. Высокий кортизол и ощущение, что человек «сильно нервничает», — не одно и то же.

Различия между группами рассказали еще одну историю

У чернокожих участников средняя суммарная экспозиция кортизола была ниже, но его суточный профиль оказался более сглаженным: меньше внутридневная вариабельность и менее выраженное снижение концентрации в течение дня.

При этом связь показателей кортизола с когнитивными исходами существенно не различалась между чернокожими и белыми участниками.

Авторы рассматривают различия в профилях кортизола в контексте концепции аллостатической нагрузки — накопленной физиологической цены длительной адаптации организма к стрессовым воздействиям. Они предполагают, что социальные и структурные условия могут со временем отражаться на работе стрессовой системы.

Но здесь особенно важна граница между данными и гипотезой: конкретные социальные и психосоциальные воздействия непосредственно в этом исследовании не измерялись. Поэтому работа не доказывает, какие именно факторы вызвали наблюдавшиеся различия.

Кортизол оказался интереснее, чем просто «гормон стресса»

Практический смысл исследования пока не в том, чтобы отправить миллионы людей сдавать слюну на кортизол.

Работа показывает другое: при изучении старения мозга физиологический ритм может содержать больше информации, чем отдельное измерение.

Один уровень гормона говорит, сколько кортизола было в конкретный момент. Несколько измерений позволяют увидеть, как система регулирует себя на протяжении дня.

И если результаты подтвердятся в исследованиях с многодневным измерением и более длительным наблюдением, именно такие динамические показатели потенциально могут стать частью оценки ранних изменений, связанных с когнитивным старением.

Пока же высокий кортизол в одном анализе нельзя интерпретировать как прогноз деменции, а попытки самостоятельно «снижать кортизол» на основании подобных исследований не имеют под собой достаточных оснований.