Смерть пациента при CAR-T-терапии рассеянного склероза: что пошло не так

Смерть пациента в исследовании CAR-T при рассеянном склерозе: что известно о рисках новой терапии

44 дня после CAR-T: сложная цепочка осложнений

Смерть пациента была раскрыта 23 октября на международной конференции MSToronto 2026 в Канаде, где Бристол Майерс представила промежуточные результаты исследования I фазы Breakfree-2.

Исследуемый препарат золакабтаген аутолейцел (zolacabtagene autoleucel, зола-цел, BMS-986353) предназначен для лечения тяжелых форм рассеянного склероза, при которых заболевание продолжает прогрессировать или сохраняет высокую активность несмотря на ранее проводившуюся терапию.

У погибшего пациента была высокоактивная рецидивирующая форма рассеянного склероза. После введения CAR-T-клеток появились отсроченные двигательные нарушения, которые не удалось устранить с помощью периодического применения кортикостероидов и внутривенного иммуноглобулина.

Позднее пациент получил высокую дозу циклофосфамида — цитотоксического препарата, который подавляет активность иммунной системы. После этого развилась септическая пневмония, и на следующий день пациент умер. С момента введения CAR-T-клеток прошло 44 дня.

Здесь принципиально важно различать две процедуры. Стандартная CAR-T-терапия предусматривает предварительную химиотерапию для уменьшения количества собственных лимфоцитов пациента. Однако высокодозный циклофосфамид в данном случае был введен уже после CAR-T-инфузии, на фоне возникших осложнений.

Бристол Майерс сообщила, что размножение введенных CAR-T-клеток у пациента соответствовало показателям других участников исследования. Вместе с тем компания признала, что позднее появление симптомов, последующие осложнения и интенсивное предшествующее лечение затрудняют установление причины произошедшего.

Таким образом, непосредственной причиной смерти названа септическая пневмония, но причинная связь между летальным исходом, CAR-T-терапией, дополнительным применением циклофосфамида и состоянием пациента остается невыясненной.

Совпадение событий по времени не позволяет автоматически приписывать смерть одному из компонентов лечения. Однако отсутствие окончательного объяснения также не позволяет исключить вклад экспериментальной терапии.

Зачем при рассеянном склерозе уничтожать В-лимфоциты

Рассеянный склероз — хроническое заболевание центральной нервной системы, при котором иммунные механизмы повреждают миелин, защитную оболочку нервных волокон. Со временем воспаление и повреждение нервной ткани могут приводить к нарушениям зрения, чувствительности, движения и другим неврологическим симптомам.

Современные лекарства способны существенно снижать активность заболевания. Среди них важное место занимают препараты, воздействующие на В-лимфоциты — клетки иммунной системы, участвующие в поддержании аутоиммунного воспаления.

Например, применяемые при рассеянном склерозе антитела к белку CD20 уменьшают количество определенных популяций В-клеток. Однако лечение обычно требует повторного введения или продолжительного приема препаратов, а эффективность при прогрессирующем заболевании остается ограниченной.

CAR-T-терапия предлагает иной подход.

Сначала у пациента собирают собственные Т-лимфоциты. Затем в лаборатории их генетически модифицируют, снабжая искусственным рецептором, способным распознавать определенную клеточную мишень. После размножения подготовленные клетки возвращают в организм.

Зола-цел направлен против белка CD19, присутствующего на многих В-лимфоцитах. Модифицированные Т-клетки распознают эти клетки и уничтожают их.

Разработчики рассчитывают, что глубокое удаление В-лимфоцитов, участвующих в патологическом иммунном ответе, позволит не просто временно подавить воспаление, а существенно изменить работу иммунной системы.

Этот подход называют иммунной перезагрузкой.

При этом речь не идет о буквальном восстановлении всей иммунной системы до исходного здорового состояния. Предполагается, что после глубокого удаления В-клеток их последующее восстановление может происходить без прежней активности патологических иммунных механизмов.

Для рассеянного склероза такая возможность особенно интересна. Иммунные клетки в центральной нервной системе могут поддерживать воспаление даже тогда, когда стандартная терапия эффективно контролирует иммунные процессы в крови.

Экспериментальные исследования показывают, что CAR-T-клетки способны проникать в центральную нервную систему и влиять на находящиеся там иммунные процессы. Но пока не установлено, насколько устойчивым окажется этот эффект и сможет ли он предотвращать длительное прогрессирование рассеянного склероза.

Breakfree-2: признаки эффективности при ограниченных данных

В исследование I фазы Breakfree-2 вошли 66 пациентов:

• 30 человек с высокоактивным рецидивирующим рассеянным склерозом;
• 36 человек с прогрессирующими формами заболевания.

Ранее участники получали в среднем по медиане два препарата, изменяющих течение рассеянного склероза, но заболевание продолжало проявлять активность или приводить к нарастанию неврологических нарушений.

Основной задачей исследования была оценка безопасности и переносимости новой терапии. Эффективность оценивалась как вторичная цель.

Тем не менее представленные компанией результаты заслуживают внимания.

Все 60 пациентов, получивших вторую исследуемую дозу CAR-T-клеток, к моменту последнего наблюдения оставались без дополнительной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза. У девяти из них наблюдение продолжалось более 12 месяцев.

Среди пациентов, для которых были доступны результаты как минимум 26-недельного наблюдения:

• 6 из 7 участников с рецидивирующей формой соответствовали критериям отсутствия признаков активности заболевания;
• у всех 8 пациентов с рецидивирующей формой, имевших соответствующие оценки, показатели неврологической инвалидизации оставались стабильными или улучшились;
• у 22 из 24 пациентов с прогрессирующей формой состояние по показателям инвалидизации оставалось стабильным или улучшилось;
• у всех 24 пациентов с прогрессирующей формой не выявили новой активности заболевания по данным магнитно-резонансной томографии.

Эти наблюдения свидетельствуют о потенциальной терапевтической активности зола-цела.

Однако их нельзя интерпретировать как доказательство длительной ремиссии.

Во-первых, исследование не предусматривало контрольной группы, получавшей стандартное лечение. Следовательно, невозможно надежно оценить, насколько результаты превосходят ожидаемое течение заболевания или эффекты других препаратов.

Во-вторых, количество пациентов, достигших основных сроков оценки эффективности, пока невелико.

В-третьих, отсутствие дополнительной лекарственной терапии само по себе не доказывает полного прекращения болезни. Для оценки прогрессирующего рассеянного склероза особенно важно длительное наблюдение, поскольку нарастание неврологических нарушений может происходить медленно.

Пока результаты Breakfree-2 представляют собой предварительный сигнал эффективности, а не основание для изменения стандартов лечения.

Неврологическая токсичность остается серьезной проблемой CAR-T

У CAR-T-терапии существует особенность, отличающая ее от большинства традиционных лекарств: введенные клетки могут активно размножаться, сохраняться в организме и запускать выраженные иммунные реакции.

Один из известных рисков — синдром высвобождения цитокинов. Он развивается, когда активация иммунных клеток сопровождается интенсивным выделением воспалительных сигнальных молекул.

Синдром может проявляться лихорадкой и другими признаками системного воспаления, а в тяжелых случаях сопровождаться нарушением работы внутренних органов.

В исследовании Breakfree-2 такой синдром возник у 28 из 66 пациентов (42,4%). Большинство случаев имели легкую степень тяжести и разрешились в течение нескольких дней.

Еще одно серьезное осложнение — ICANS, синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками. Он может сопровождаться нарушениями речи, сознания, когнитивных функций, судорогами и другими неврологическими проявлениями.

По данным Бристол Майерс, ICANS зарегистрировали у 5 из 66 пациентов (7,6%). Среди описанных случаев был один эпизод четвертой степени тяжести у пациента с прогрессирующим рассеянным склерозом. После лечения кортикостероидами и анакинрой симптомы разрешились за четыре дня.

Отсроченные двигательные нарушения у погибшего пациента компания отдельно классифицировала как не относящиеся к ICANS.

Это важное различие. Оно показывает, что известные категории ранней нейротоксичности могут не объяснять все неврологические осложнения, возникающие после экспериментальной клеточной терапии.

Дополнительную опасность представляет длительное подавление В-лимфоцитов. Эти клетки участвуют не только в патологических аутоиммунных реакциях, но и в нормальной защите организма от инфекций.

Уменьшение их количества, снижение уровня иммуноглобулинов и сопутствующая иммуносупрессивная терапия потенциально увеличивают инфекционные риски.

При этом имеющихся сведений недостаточно, чтобы определить, какой именно механизм привел к смертельной пневмонии в Breakfree-2.

Приостановка исследований Бристол Майерс затрагивает всю программу зола-цела

Проблемы безопасности новой CAR-T-терапии вышли за пределы одного клинического исследования.

Еще до октябрьского сообщения о смерти пациента Бристол Майерс добровольно приостановила исследования зола-цела при аутоиммунных заболеваниях для анализа нежелательных реакций.

О приостановке стало известно в сентябре 2026 года. Компания объясняла ее необходимостью дополнительной оценки безопасности после обнаружения воспалительных осложнений, которые, согласно ее заявлениям, были временными и обратимыми.

Параллельно с аналогичными проблемами столкнулась Новартис (Novartis).

В конце августа компания остановила восемь исследований собственного экспериментального CAR-T-препарата rap-cel для лечения аутоиммунных и неврологических заболеваний. Причиной стали три смерти пациентов после тяжелых иммунных реакций.

Это разные препараты и разные программы исследований. Представленные данные не позволяют утверждать, что осложнения имеют общий механизм или одинаковую причину.

Однако события свидетельствуют о более широкой проблеме: профиль безопасности CAR-T-терапии, изученный преимущественно в онкологии, нельзя автоматически переносить на пациентов с хроническими аутоиммунными заболеваниями.

По заявлению Бристол Майерс, смерть участника Breakfree-2 произошла уже после первоначальной приостановки программы и не была причиной решения остановить другие исследования зола-цела.

Компания также сообщила, что среди 190 пациентов, получивших зола-цел в рамках исследований I фазы при различных аутоиммунных заболеваниях, других летальных нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Это важная информация, но выборка из 190 человек слишком мала для надежной оценки редких, потенциально смертельных осложнений.

Сейчас Бристол Майерс взаимодействует с Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) по вопросу возобновления исследований. Компания рассчитывает вернуться к набору пациентов в начале 2027 года.

Это пока план разработчика, а не подтвержденное регуляторное решение.

Для пациентов с тяжелым рассеянным склерозом соотношение пользы и риска становится решающим

CAR-T-терапия первоначально получила распространение в лечении некоторых злокачественных заболеваний крови. В онкологии тяжелые побочные реакции иногда принимаются как оправданный риск, особенно когда стандартные возможности лечения исчерпаны.

При рассеянном склерозе клиническая ситуация отличается.

Заболевание может приводить к тяжелой инвалидизации, но многие пациенты живут с ним десятилетиями. Современные препараты позволяют у значительной части больных контролировать воспалительную активность и уменьшать риск обострений.

Поэтому требования к безопасности потенциально однократного, но интенсивного иммунного вмешательства особенно высоки.

Для пациентов с высокоактивным заболеванием, не отвечающих на существующую терапию, возможность длительного контроля болезни после одной CAR-T-инфузии остается привлекательной.

Однако потенциальная польза должна сопоставляться не только с непосредственными осложнениями, но и с отдаленными последствиями: тяжелыми инфекциями, длительным иммунодефицитом, поздними неврологическими нарушениями и возможными вторичными злокачественными заболеваниями.

Для врачей особое значение будут иметь критерии отбора пациентов, способы раннего выявления токсичности и алгоритмы лечения осложнений.

Разработчикам предстоит ответить на несколько принципиальных вопросов.

Можно ли уменьшить интенсивность предварительной химиотерапии без потери эффективности? Возможно ли подобрать дозу CAR-T-клеток, обеспечивающую достаточный контроль заболевания при меньшем риске системного воспаления? Как долго должен продолжаться мониторинг после инфузии? И какие признаки позволят заранее выявлять пациентов с повышенным риском тяжелых реакций?

Отдельная задача — подтвердить, что глубокое удаление В-лимфоцитов действительно дает клинические преимущества перед уже существующими высокоэффективными препаратами для лечения рассеянного склероза.

Ответить на эти вопросы смогут только более продолжительные исследования с тщательно организованным наблюдением и, в дальнейшем, адекватными сравнительными группами.