Фенебрутиниб Roche: новый подход к лечению рассеянного склероза

Фенебрутиниб снизил частоту обострений рассеянного склероза на 55%: Roche нацелилась на хроническое воспаление мозга

Рассеянный склероз: обострения удаётся контролировать, но болезнь продолжает развиваться

Рассеянный склероз — хроническое заболевание центральной нервной системы, при котором иммунные механизмы повреждают миелин, защищающий нервные волокна, а также сами нервные клетки и их отростки. Это нарушает передачу нервных сигналов и постепенно может приводить к двигательным, чувствительным, зрительным и когнитивным нарушениям.

На протяжении последних десятилетий лечение рассеянного склероза существенно продвинулось вперёд. Современные препараты способны значительно уменьшать частоту обострений, подавлять образование новых воспалительных очагов и замедлять накопление неврологических нарушений.

Однако контроль обострений не всегда означает остановку заболевания.

У некоторых пациентов постепенно ухудшаются ходьба, координация движений, работа рук или когнитивные функции даже тогда, когда явных обострений нет. Такое ухудшение может быть связано с хроническими воспалительными процессами внутри центральной нервной системы, которые сохраняются при отсутствии выраженной острой воспалительной активности.

Именно этот механизм стал одной из главных целей разработки новых лекарств.

Рассеянный склероз имеет несколько клинических форм. При ремиттирующем течении заболевание проявляется отдельными обострениями, между которыми возможно частичное или полное восстановление. При первично-прогрессирующей форме неврологические нарушения постепенно нарастают с самого начала, часто без отчётливых обострений.

Для этих форм требуются разные способы оценки эффективности терапии. Снижение частоты обострений важно при ремиттирующем течении, но при прогрессирующем заболевании гораздо существеннее способность лекарства сохранять неврологические функции.

Фенебрутиниб уменьшил частоту обострений более чем наполовину

Новые данные представлены Roche в рамках международного конгресса MSToronto2026, проходящего 21–23 октября в Канаде.

Основой результатов стали два крупных рандомизированных исследования III фазы — FENhance 1 и FENhance 2. В общей сложности в них участвовали 1497 взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза.

Участники получали либо фенебрутиниб в таблетках дважды в день, либо терифлуномид — уже применяемый препарат для лечения рассеянного склероза. Продолжительность сравнительного лечения составляла не менее 96 недель.

Первоначально исследования продемонстрировали снижение ежегодной частоты обострений:

• На 51,1% в FENhance 1.
• На 58,5% в FENhance 2.

Объединённый анализ, опубликованный Roche 21 октября, показал снижение этого показателя на 55% по сравнению с терифлуномидом.

Речь идёт не о снижении вероятности заболевания на 55% и не об исчезновении симптомов у такой доли пациентов. Исследователи сравнивали среднее количество подтверждённых обострений за определённое время наблюдения в двух группах лечения.

По оценке Roche, полученная частота соответствует приблизительно одному обострению на 17 пациенто-лет лечения фенебрутинибом.

Это статистический показатель для всей исследуемой группы, а не прогноз для отдельного человека. Он не означает, что каждый пациент гарантированно проживёт 17 лет без обострений.

Ещё один важный результат связан с комплексной оценкой активности заболевания.

По данным объединённого анализа FENhance, около 75% пациентов, получавших фенебрутиниб, к концу почти двухлетнего периода наблюдения соответствовали критерию NEDA-3 — отсутствию выявляемой активности заболевания.

Этот критерий включает три условия: отсутствие клинических обострений, новых признаков активности на магнитно-резонансной томографии и подтверждённого ухудшения неврологических функций.

Для пациента это означает, что в течение периода наблюдения заболевание не проявило себя ни клиническими обострениями, ни определяемыми исследованием признаками новой активности.

Но NEDA-3 не равнозначен излечению: существующие повреждения нервной ткани могут сохраняться, а некоторые патологические процессы не обнаруживаются используемыми методами оценки.

Почему блокада BTK может воздействовать на два механизма болезни

Фенебрутиниб относится к ингибиторам тирозинкиназы Брутона (BTK). Это фермент, участвующий в передаче сигналов внутри отдельных клеток иммунной системы.

Его активность особенно важна для B-лимфоцитов — иммунных клеток, способных участвовать в патологическом воспалительном процессе при рассеянном склерозе.

Подавляя BTK, препарат изменяет работу этих клеток и снижает их способность поддерживать воспалительные реакции.

Но этим механизм действия фенебрутиниба потенциально не ограничивается.

Молекула способна проникать через гематоэнцефалический барьер — физиологическую систему, которая регулирует переход веществ из крови в ткани головного мозга.

Это позволяет препарату воздействовать не только на иммунные клетки вне центральной нервной системы, но и на воспалительные процессы внутри неё.

В частности, предполагается влияние на микроглию — собственные иммунные клетки головного и спинного мозга.

Микроглия необходима для нормальной защиты и поддержания нервной ткани. Однако при длительной патологической активации она может участвовать в хроническом воспалении и повреждении нервных структур.

Таким образом, фенебрутиниб разрабатывается для воздействия одновременно на периферическую иммунную активность, связанную с обострениями, и хронические воспалительные процессы внутри мозга, которые могут способствовать прогрессированию инвалидизации.

Дополнительная особенность молекулы — обратимое связывание с BTK. В отличие от необратимых ингибиторов, образующих прочную химическую связь с ферментом, фенебрутиниб связывается с ним временно.

Теоретически такая особенность может влиять на управляемость фармакологического действия и безопасность. Однако сама по себе обратимость связывания ещё не доказывает, что препарат безопаснее других ингибиторов BTK.

МРТ выявила уменьшение скрытого воспаления в головном мозге

Наиболее интересная часть новых результатов Roche относится к изменениям, которые можно обнаружить с помощью магнитно-резонансной томографии.

Обычные активные очаги рассеянного склероза отражают относительно острые воспалительные процессы. Но существуют и хронически активные очаги, которые способны медленно увеличиваться в размерах на протяжении длительного времени.

В таких участках воспалительная активность может сохраняться по периферии очага, сопровождаясь постепенным повреждением окружающей нервной ткани.

Исследователи используют специальные методы МРТ, позволяющие оценивать подобные изменения.

Один из показателей — медленно расширяющиеся очаги поражения. Другой — очаги с парамагнитным ободком, который может отражать накопление железосодержащих активированных клеток микроглии и макрофагов вокруг зоны повреждения.

В анализах III фазы фенебрутиниб продемонстрировал:

• Снижение объёма медленно расширяющихся очагов до 30% относительно препаратов сравнения.
• Сокращение накопления очагов с парамагнитным ободком на 62% при рецидивирующих формах заболевания.
• Уменьшение ежегодной потери общего объёма головного мозга на 23% в объединённом анализе исследований FENhance.

Данные по медленно расширяющимся очагам получены при рецидивирующих формах заболевания за 96 недель, а при первично-прогрессирующей форме — за 120 недель.

Для сравнения использовались терифлуномид при рецидивирующем рассеянном склерозе и окрелизумаб при первично-прогрессирующем заболевании.

Эти результаты важны потому, что хронически активные очаги рассматриваются как один из возможных механизмов постепенной потери нервных функций.

Однако здесь необходимо различать два результата.

Уменьшение изменений на МРТ показывает влияние препарата на определённые признаки заболевания. Доказательство долговременного сохранения способности ходить, работать, обслуживать себя и сохранять когнитивные функции требует оценки клинических исходов.

Кроме того, сокращение потери объёма мозга на 23% означает относительное уменьшение скорости измеряемой атрофии по сравнению с контрольной группой, а не восстановление 23% ранее утраченной мозговой ткани.

По сообщению Roche, объединённый анализ FENhance также показал снижение риска подтверждённого за 12 недель ухудшения по составному показателю инвалидизации на 16%.

Результат поддерживает предположение о клинической пользе, но окончательная оценка его устойчивости и долгосрочного значения требует изучения полного массива данных.

Первично-прогрессирующий рассеянный склероз: сравнение с окрелизумабом

Отдельное значение имеет исследование FENtrepid, посвящённое первично-прогрессирующему рассеянному склерозу.

При этой форме заболевания частота обострений не является главным показателем эффективности. Основная задача лечения — замедлить постепенное ухудшение неврологических функций.

В FENtrepid фенебрутиниб сравнивали с окрелизумабом — действующим веществом препарата Окревус (Ocrevus), который также принадлежит Roche.

Окрелизумаб воздействует на B-лимфоциты, несущие поверхностный белок CD20. Он применяется при рецидивирующих формах рассеянного склероза и остаётся единственным одобренным FDA препаратом для лечения первично-прогрессирующей формы.

В исследовании продолжительностью не менее 120 недель фенебрутиниб достиг основной цели: было показано, что по влиянию на прогрессирование инвалидизации он не уступает окрелизумабу в пределах заранее установленных критериев.

При этом относительный риск ухудшения неврологических функций в группе фенебрутиниба оказался численно ниже на 12%.

Но важная статистическая деталь состоит в том, что доверительный интервал для этого результата допускал как преимущество фенебрутиниба, так и небольшое преимущество окрелизумаба.

Следовательно, исследование подтвердило отсутствие клинически значимого уступания в рамках своего дизайна, но не доказало превосходство нового препарата над окрелизумабом.

Тем не менее получение сопоставимого результата с помощью перорального лекарства представляет самостоятельный интерес.

Особенно если дальнейшие исследования подтвердят способность фенебрутиниба воздействовать на хроническое воспаление внутри центральной нервной системы.

Вопрос безопасности может оказаться не менее важным, чем эффективность

Высокая эффективность подавления иммунных процессов неизбежно требует тщательной оценки рисков.

Для фенебрутиниба особое внимание привлекают нарушения функции печени, инфекции и сообщения о смертельных случаях во время исследований.

В двух исследованиях FENhance в течение отчётного периода были зарегистрированы семь смертельных случаев среди получавших фенебрутиниб пациентов — около 0,9% — против одного случая, или 0,1%, в группе терифлуномида. Ещё один смертельный случай был зарегистрирован после этого периода.

В апреле 2026 года главный медицинский директор Roche Леви Гарравей сообщил Reuters, что исследователи сочли две смерти от инфекций потенциально связанными с применением изучаемого препарата. В отношении остальных смертельных случаев единого причинного механизма установлено не было.

Само по себе различие между группами не доказывает, что препарат стал причиной всех смертей. Но такой сигнал требует подробной проверки при регуляторной оценке.

Другой значимый вопрос — безопасность печени.

В FENhance 1 повышение печёночных ферментов более чем втрое относительно верхней границы нормы наблюдалось у 7,3% пациентов на фенебрутинибе и 5,7% на терифлуномиде. В FENhance 2 соответствующие показатели составляли по 5,6%.

В исследовании первично-прогрессирующего рассеянного склероза повышение печёночных ферментов чаще наблюдалось при лечении фенебрутинибом, чем окрелизумабом.

Компания характеризует общий профиль безопасности как управляемый, однако окончательные выводы должны учитывать не только частоту лабораторных отклонений, но и их тяжесть, обратимость, риск серьёзных инфекций и необходимость регулярного наблюдения.

Особенно важно определить безопасность многолетнего лечения: рассеянный склероз нередко требует терапии на протяжении десятилетий.

Новая таблетка может расширить выбор лечения, но пока не заменяет существующие препараты

Фенебрутиниб представляет интерес не просто как ещё одно пероральное средство.

Современный выбор терапии рассеянного склероза включает таблетки, инъекционные препараты, внутривенные инфузии и подкожные формы моноклональных антител.

Некоторые из наиболее эффективных подходов требуют введения лекарства медицинским персоналом или проведения специальных процедур.

Возможность получать высокоэффективное лечение в таблетках может быть удобной для пациентов, которым сложно регулярно посещать медицинские учреждения.

При этом удобство приёма не отменяет необходимости контроля безопасности. В клинических исследованиях фенебрутиниб назначали дважды в день, а особенности наблюдения после возможной регистрации будут определяться утверждённой инструкцией.

Ещё важнее потенциальное расширение терапевтических возможностей при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе, где выбор зарегистрированных препаратов особенно ограничен.

Но сравнение фенебрутиниба с терифлуномидом не позволяет автоматически признать его эффективнее всех других современных лекарств при рецидивирующих формах заболевания.

Для такого вывода необходимы прямые сравнительные исследования или достаточно надёжные косвенные сопоставления.

С коммерческой точки зрения Roche развивает два подхода в одной терапевтической области: окрелизумаб, действующий преимущественно через устранение определённых B-лимфоцитов, и фенебрутиниб, блокирующий внутриклеточную сигнальную систему BTK.

Это может позволить компании предложить разные стратегии лечения в зависимости от формы заболевания, потребностей пациента и допустимого риска.

Одновременно будущий препарат окажется в конкурентной среде, где уже доступны эффективные средства с накопленным многолетним опытом применения.

Поэтому решение о его месте в терапии будет зависеть не только от показателей эффективности, но и от безопасности, ограничений применения, стоимости и доступности.

FDA уже рассматривает заявку на фенебрутиниб

30 сентября 2026 года Roche сообщила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло заявку на регистрацию фенебрутиниба для лечения рецидивирующего и первично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Заявке предоставлен статус приоритетного рассмотрения.

Это означает ускоренную регуляторную оценку потенциально значимого лекарства, но не гарантирует положительного решения.

По состоянию на 21 октября 2026 года фенебрутиниб остаётся экспериментальным препаратом и не является доступной зарегистрированной альтернативой действующему лечению.

Следующими важными этапами станут регуляторная оценка полного массива результатов III фазы, включая данные по безопасности, и решения о возможном одобрении препарата.

Для врачей и пациентов принципиальное значение будут иметь окончательно утверждённые показания, требования к лабораторному мониторингу и сравнительная оценка пользы и риска.

Нельзя исключать, что регуляторы установят специальные ограничения или дополнительные требования к наблюдению.