Сонеситатуг ведотин увеличил выживаемость при раке желудка

Сонеситатуг ведотин удвоил медиану выживаемости при раке желудка, но исследование выявило важное противоречие

Пять дополнительных месяцев жизни после нескольких неудачных попыток лечения

Рак желудка остаётся одной из ведущих причин онкологической смертности. По оценкам Международного агентства по изучению рака, в 2022 году в мире зарегистрировали около 969 тысяч новых случаев заболевания и 660 тысяч смертей.

Особенно сложная ситуация возникает при распространённом раке, когда опухоль невозможно удалить хирургически или она уже образовала отдалённые метастазы.

Современное лечение может включать химиотерапию, иммунотерапию и препараты, действующие на определённые молекулярные характеристики опухоли. Однако после нескольких последовательных схем выбор эффективных лекарств заметно сокращается.

Именно для таких пациентов разрабатывается сонеситатуг ведотин.

25 октября на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в Мадриде профессор Жуйхуа Сюй из Онкологического центра Университета Сунь Ятсена в Гуанчжоу представил подробные результаты исследования CLARITY-Gastric01.

Это международное рандомизированное исследование III фазы проводилось в 175 медицинских центрах 19 стран. В него включали пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком желудка, пищеводно-желудочного перехода и аденокарциномой пищевода.

Участники ранее получили как минимум одну линию системного противоопухолевого лечения.

Всего в исследовании рандомизировали 594 пациента. Основной представленный анализ рекомендованной дозы препарата и контрольной терапии охватывал 532 человека. Из них 355 получали третью или последующие линии лечения.

В этой наиболее тяжёлой группе результаты оказались следующими:

• Медиана общей выживаемости с сонеситатугом ведотином — 10,0 месяца.
• Медиана общей выживаемости при лечении по выбору исследователя — 5,0 месяца.
• Отношение рисков смерти (HR) — 0,47.
• Снижение относительного риска смерти за период наблюдения — 53%.
• Расчётная доля пациентов, остававшихся живыми через 12 месяцев, — 38,1% против 18,1%.

Различие по общей выживаемости было статистически значимым.

При анализе всей группы из 532 пациентов, включая получавших вторую линию терапии, медиана общей выживаемости составила 10,6 месяца против 6,4 месяца. Отношение рисков смерти равнялось 0,58, что соответствует относительному снижению риска на 42%.

Важно правильно понимать эти цифры. Медиана означает, что к определённому моменту половина пациентов соответствующей группы умерла, а половина оставалась жива. Это не прогноз продолжительности жизни конкретного человека.

А снижение относительного риска смерти на 53% не означает, что вероятность смерти каждого пациента уменьшилась ровно наполовину. Показатель описывает различия между группами на протяжении периода наблюдения.

Сонеситатуг ведотин доставляет цитотоксическое вещество к клеткам с CLDN18.2

Сонеситатуг ведотин относится к классу конъюгатов антитела с лекарственным веществом (ADC).

Идея технологии заключается в соединении двух компонентов, выполняющих разные функции.

Первый компонент — моноклональное антитело. Оно распознаёт определённую молекулу на поверхности клетки и связывается с ней.

Второй компонент — сильнодействующее цитотоксическое вещество, способное нарушать жизненно важные процессы внутри клетки.

В сонеситатуге ведотине таким веществом служит монометилауристатин E (MMAE), который препятствует нормальной работе микротрубочек — белковых структур, необходимых клетке для деления.

Антитело и цитотоксическое вещество соединены химической связкой, которая может расщепляться под действием определённых ферментов.

Молекулярная мишень препарата — клаудин 18.2 (CLDN18.2).

Этот белок входит в состав плотных межклеточных контактов эпителия желудка. В здоровой слизистой он участвует в формировании барьера, защищающего ткани от воздействия содержимого желудка.

При злокачественном перерождении клеток их пространственная организация изменяется. Участки CLDN18.2, которые обычно труднодоступны для антител, могут оказаться открытыми на поверхности опухолевых клеток.

Это позволяет использовать белок для адресного воздействия на опухоль.

После связывания антитела с CLDN18.2 комплекс может проникать внутрь клетки, где высвобождается цитотоксическое вещество. Его действие нарушает деление клетки и может приводить к её гибели.

В отличие от обычной химиотерапии, препарат использует молекулярную мишень для преимущественной доставки токсического компонента к определённым клеткам.

Однако такая доставка не является абсолютно избирательной. Цитотоксическое вещество сохраняет способность повреждать нормальные ткани, поэтому безопасность конъюгатов необходимо оценивать столь же внимательно, как и их противоопухолевую эффективность.

Порог CLDN18.2 в 25% может расширить доступ к таргетной терапии

Один из наиболее интересных аспектов CLARITY-Gastric01 связан не только с продолжительностью жизни, но и с критериями отбора пациентов.

В октябре 2024 года американский регулятор FDA одобрил золбетуксимаб (Vyloy) компании Astellas для первой линии лечения определённых пациентов с HER2-отрицательным распространённым раком желудка и пищеводно-желудочного перехода в комбинации с химиотерапией.

Золбетуксимаб также направлен против CLDN18.2, но представляет собой самостоятельное моноклональное антитело, а не конъюгат с цитотоксическим веществом.

Для применения золбетуксимаба требуется, чтобы не менее 75% опухолевых клеток демонстрировали умеренное или сильное мембранное окрашивание на CLDN18 при иммуногистохимическом исследовании.

Иммуногистохимия — лабораторный метод, позволяющий определить наличие определённого белка в образце опухолевой ткани и оценить распространённость его экспрессии.

В исследовании сонеситатуга ведотина использовали существенно более широкий критерий: окрашивание любой интенсивности не менее чем в 25% опухолевых клеток.

Это принципиальное отличие.

По оценке AstraZeneca, при таком пороге CLDN18.2 может обнаруживаться приблизительно у 60% пациентов с соответствующими опухолями желудка и пищеводно-желудочного перехода.

Компания предполагает, что потенциальная популяция для терапии может оказаться примерно вдвое шире, чем при более строгих критериях отбора.

При этом результаты CLARITY-Gastric01 указывают на преимущество по общей выживаемости как у пациентов с экспрессией CLDN18.2 не менее 75%, так и в группе с экспрессией от 25% до менее 75%.

Но здесь необходима осторожность.

Разные пороги экспрессии не делают препараты взаимозаменяемыми. Их механизмы, линии применения, диагностические тесты и доказательная база различаются. Кроме того, данные отдельных подгрупп пока не позволяют уверенно утверждать, что величина пользы одинакова при любом уровне экспрессии CLDN18.2.

Общая выживаемость улучшилась, но рост опухоли не удалось достоверно отсрочить

Самое важное ограничение исследования связано с расхождением двух показателей эффективности.

Общая выживаемость отражает продолжительность жизни пациента независимо от причины смерти.

Выживаемость без прогрессирования показывает время от начала наблюдения до документально подтверждённого ухудшения заболевания или смерти.

Эти показатели связаны между собой, но измеряют разные результаты лечения.

CLARITY-Gastric01 имело две основные конечные точки:

• Общую выживаемость среди пациентов, получавших третью и последующие линии терапии.
• Выживаемость без прогрессирования по оценке независимых экспертов во всей исследуемой популяции, начиная со второй линии.

Первая конечная точка была достигнута.

Со второй ситуация оказалась сложнее.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,2 месяца с сонеситатугом ведотином против 3,8 месяца в контрольной группе.

Отношение рисков прогрессирования или смерти составило 0,77, однако заранее установленный критерий статистической значимости достигнут не был: p = 0,053193.

В дополнительном анализе, выполненном непосредственно исследователями, результаты выглядели заметно лучше: 4,4 месяца против 3,0 месяца.

Но этот анализ имел поисковый характер и не может заменить заранее установленную основную конечную точку.

Руководитель исследований в онкологии и гематологии АстраЗенеки Сьюзан Гэлбрейт предложила возможное объяснение расхождения.

При раке желудка опухолевые клетки нередко распространяются по брюшине, образуя диффузные поражения. Такие изменения бывает трудно измерять стандартными методами визуализации. Независимые эксперты, оценивающие снимки, могут располагать меньшим объёмом клинической информации, чем лечащие врачи.

Это обоснованная диагностическая проблема, но пока не доказанное объяснение результатов конкретного исследования.

Поэтому регуляторам предстоит оценить не только выраженное преимущество по общей выживаемости, но и причины расхождения с другой основной конечной точкой.

Меньше тяжёлых осложнений в целом, но больше желудочно-кишечной токсичности

Новый препарат показал неоднородный профиль безопасности.

Среди 513 пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лечения, нежелательные явления третьей степени тяжести и выше, которые оценивались как связанные с терапией, зарегистрировали:

• У 36,4% получавших сонеситатуг ведотин.
• У 44,8% получавших контрольное лечение.

Третья степень означает тяжёлое нежелательное явление, которое может требовать госпитализации или существенного медицинского вмешательства.

Однако распределение токсичности существенно различалось.

Тяжёлые желудочно-кишечные нежелательные явления отмечались у 11,1% пациентов на сонеситатуге ведотине против 6,3% в контрольной группе.

Напротив, тяжёлая гематологическая токсичность, связанная с нарушениями со стороны крови, встречалась реже: 7,7% против 15,9%.

Нежелательные явления, признанные связанными с лечением и приведшие к смерти, зарегистрировали у трёх пациентов в группе сонеситатуга ведотина и двух в группе сравнения.

Эти результаты не позволяют характеризовать экспериментальную терапию как однозначно более безопасную.

Для пациентов с распространённым раком желудка переносимость лечения особенно важна. Тошнота, рвота, нарушения питания и снижение массы тела могут существенно влиять на качество жизни и возможность продолжать терапию.

Поэтому окончательная клиническая оценка должна учитывать не только продолжительность жизни, но и выраженность симптомов, частоту прекращения лечения и качество жизни пациентов.

Takeda и Innovent создают конкуренцию за одну молекулярную мишень

Результаты АстраЗенеки появились на фоне быстрого развития целого направления таргетной терапии опухолей с экспрессией CLDN18.2.

23 октября 2026 года компания Такеда (Takeda) представила результаты другого исследования III фазы — G-HOPE-001.

В нём изучался аркотатуг таватекан (arcotatug tavatecan, IBI343/TAK-921), разрабатываемый совместно с Innovent.

Этот препарат также представляет собой конъюгат антитела, направленного против CLDN18.2, но содержит другой цитотоксический компонент — производное экзатекана, воздействующее на топоизомеразу I, фермент, необходимый для работы с ДНК.

В исследовании G-HOPE-001 медиана общей выживаемости составила 10,2 месяца против 6,9 месяца при терапии по выбору врача.

При этом исследование достигло обеих основных конечных точек — общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.

Это усиливает конкурентное давление на АстраЗенеку.

Однако прямое сравнение чисел из двух разных исследований некорректно. Они проводились в разных популяциях, с различными режимами контроля, критериями отбора и статистическими планами.

Для определения сравнительной эффективности необходимы специально организованные исследования или достаточно надёжные сопоставительные данные.

Тем не менее уже очевидна более широкая тенденция: CLDN18.2 превращается из перспективной молекулярной мишени в основу нескольких конкурирующих технологических платформ.

От результатов третьей линии к лечению с самого начала заболевания

Для пациентов практическое значение новости пока ограничено статусом препарата.

Сонеситатуг ведотин остаётся экспериментальным лекарственным средством. Результаты III фазы сами по себе не означают разрешения на его широкое клиническое применение.

Следующие этапы включают регуляторную оценку результатов, уточнение профиля безопасности и возможное определение показаний.

Одновременно АстраЗенека уже исследует препарат на более раннем этапе лечения.

В программе CLARITY-Gastric02 планируется участие приблизительно 2130 пациентов с ранее не леченным распространённым HER2-отрицательным раком желудка, пищеводно-желудочного перехода или аденокарциномой пищевода с экспрессией CLDN18.2.

Исследование оценивает сонеситатуг ведотин в комбинации с капецитабином, в том числе с добавлением экспериментального биспецифического антитела рилвегостомига.

Перенос терапии в первую линию имеет собственную клиническую логику.

Пациенты, ещё не получавшие системного лечения распространённого заболевания, нередко имеют больший резерв переносимости терапии. Кроме того, применение эффективного препарата раньше потенциально позволяет воздействовать на опухоль до накопления лекарственной устойчивости.

Но преимущества, полученные в третьей линии, нельзя автоматически переносить на первую.

На ранних этапах лечения существуют эффективные альтернативы, включая современные иммуноонкологические комбинации и препараты против других молекулярных мишеней. Чтобы занять место среди них, новая схема должна подтвердить собственное преимущество.

Не менее важной станет диагностика.

Если низкий порог CLDN18.2 действительно окажется достаточным для отбора пациентов, лабораториям потребуются воспроизводимые методы определения белка, а онкологам — понятные критерии интерпретации результата.

Потенциальный успех лекарства в таком случае будет зависеть не только от самой молекулы, но и от доступности качественного молекулярно-патологического тестирования.