Математика подсказала, почему перерывы в лечении меланомы могут не работать

Модель показала неожиданную стратегию: максимальная доза сначала, затем снижение и остановка — но без повторных циклов

Таргетная терапия изменила лечение части пациентов с меланомой. Если опухоль несет определенные мутации BRAF, препараты, блокирующие сигнальный путь BRAF–MEK, способны быстро подавлять ее рост.

Но рак меняется под действием самого лечения. Чувствительные клетки погибают или перестают размножаться, а клетки, способные выжить при терапии, получают преимущество. Со временем именно они могут стать причиной прогрессирования заболевания.

И здесь несколько лет назад возникла очень привлекательная идея: а что, если не давить на опухоль непрерывно?

Устойчивые клетки иногда становятся зависимыми от лекарства

На первый взгляд это звучит парадоксально. Как раковая клетка, ставшая устойчивой к препарату, может одновременно от него зависеть?

Но именно такое поведение наблюдали в экспериментальных моделях некоторых BRAF-мутантных меланом.

При длительном воздействии препарата опухолевая клетка перестраивает свои сигнальные системы так, чтобы продолжать расти несмотря на блокаду. В результате некоторые устойчивые к лечению клетки оказываются приспособленными именно к среде, в которой лекарство присутствует.

Когда препарат убирают, эта новая настройка может становиться не преимуществом, а недостатком. Рост таких клеток замедляется, а в определенных экспериментальных условиях они могут терять жизнеспособность.

Это явление называют «лекарственной зависимостью» устойчивых опухолевых клеток. Речь, конечно, не о зависимости в обычном человеческом смысле. Это эволюционная цена приобретенной устойчивости.

Отсюда возникла логичная гипотеза: если периодически отменять препарат, можно заставить устойчивые клетки платить эту цену.

Идея была красивой — клинические испытания ее не подтвердили

Эксперименты на клетках и животных действительно давали основания надеяться на пользу периодических перерывов.

Но когда стратегию начали проверять у людей, картина изменилась.

В рандомизированном исследовании S1320 участвовали пациенты с неоперабельной или метастатической BRAF V600-мутантной меланомой. После начального периода терапии дабрафенибом и траметинибом 206 пациентов без прогрессирования были распределены между непрерывным и интермиттирующим режимами.

Результат оказался противоположным первоначальной гипотезе.

После рандомизации медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,0 месяца при непрерывном лечении и 5,5 месяца при интермиттирующем. Преимущества периодической отмены препаратов обнаружить не удалось.

Другое рандомизированное исследование INTERIM также не показало преимущества циклической терапии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,5 месяца при интермиттирующем режиме и 10,7 месяца при непрерывном.

Возник неудобный вопрос: если биологическая идея была разумной, почему она не сработала у пациентов?

Математическая модель меланомы изменила сам вопрос

Энтони Замора, Наталия Комарова и Сувик Рой подошли к проблеме не как к выбору между двумя готовыми схемами.

Они спросили иначе: если опухоль содержит чувствительные и устойчивые клетки, а лечение одновременно уменьшает опухолевую массу и создает токсическую нагрузку, как должна меняться интенсивность терапии во времени?

Для ответа исследователи использовали теорию оптимального управления.

Это область математики, которая ищет лучшую последовательность действий в системе, меняющейся со временем. Она применяется в инженерии, экономике, управлении движением и множестве других задач.

В данном случае меняющейся системой была опухоль.

Модель учитывала популяции чувствительных и устойчивых клеток и их различное поведение при наличии и отсутствии терапии. Одновременно математическая функция оптимизации учитывала две конкурирующие задачи: уменьшить опухолевую нагрузку и ограничить стоимость лечения в широком смысле — прежде всего связанную с токсичностью.

Затем алгоритм искал не заранее заданный календарь, а математически оптимальную траекторию лечения.

И результат оказался совсем не похож на привычные циклы.

Главная неожиданность — оптимальная терапия вообще не возвращалась назад

Модель не выбрала повторяющуюся последовательность:

лечение → перерыв → лечение → перерыв.

Вместо этого оптимальная траектория была однонаправленной.

Сначала — максимальная интенсивность терапии.

Затем, в зависимости от параметров модели, мог появляться этап промежуточной эффективной дозы.

После этого — прекращение лечения.

И самое важное: после остановки модель больше не возвращалась к активной терапии.

Именно здесь находится ключ к кажущемуся противоречию между лабораторными экспериментами и клиническими испытаниями.

Возможно, ошибочной была не сама идея использовать уязвимость «зависимых от лекарства» устойчивых клеток. Ошибочным мог быть способ, которым эту идею пытались реализовать — регулярное переключение препарата по календарю.

Почему схема «включить — выключить» может быть слишком простой

Опухоль — не единая масса одинаковых клеток.

Представьте несколько популяций, конкурирующих за пространство и ресурсы. Одни клетки чувствительны к лекарству. Другие способны переживать терапию. Некоторые устойчивые клетки при этом хуже чувствуют себя без препарата.

Начинается лечение — и условия конкуренции меняются.

Чувствительные клетки получают сильный удар. Устойчивые приобретают относительное преимущество.

Убрать препарат — и соотношение преимуществ снова может измениться.

Но опухолевая экосистема не обязана возвращаться в исходное состояние только потому, что врач снова включил тот же препарат.

Именно поэтому одинаковые календарные циклы могут каждый раз воздействовать уже на биологически другую опухоль.

Поэтому доза, оптимальная в начале терапии, теоретически не обязана оставаться оптимальной позже.

Что такое адаптивная терапия рака

Из этого выросло направление, которое называют адаптивной терапией.

Классическая логика лечения часто стремится максимально долго подавлять опухоль эффективной переносимой дозой. Адаптивный подход рассматривает рак еще и как эволюционирующую систему.

Цель становится сложнее: не только уничтожать клетки сейчас, но и учитывать, какие клетки получат преимущество после этого воздействия.

В некоторых моделях сохранение части чувствительных клеток может даже иметь теоретическую ценность: они продолжают конкурировать с устойчивыми клонами и не позволяют им беспрепятственно занять всю опухолевую «экологическую нишу».

Но новая работа не доказывает, что конкретным пациентам с меланомой нужно уменьшать дозы или прекращать лечение.

Она показывает другое: если принять заложенные в модель свойства чувствительных и «зависимых от лечения» устойчивых клеток, математически оптимальное управление системой получается не циклическим.

Это принципиально разные утверждения.

Почему математическая модель еще не является новой схемой лечения

Работа опубликована в Mathematical Biosciences и представляет собой математическое моделирование, а не клиническое испытание новой стратегии.

Модель неизбежно упрощает реальную опухоль.

В организме существуют не две аккуратно разделенные популяции клеток, а множество клонов с различными механизмами устойчивости. На развитие меланомы влияют иммунная система, микроокружение опухоли, фармакокинетика препаратов, локализация метастазов и другие факторы.

Даже понятие «токсичности» в математической целевой функции не воспроизводит полностью то, как конкретный человек переносит лечение.

Кроме того, промежуточная доза, возникающая в оптимальном математическом решении, не означает автоматически существование готовой безопасной клинической дозировки.

Поэтому результат нельзя переводить в рекомендацию «начать снижать дозу».

Для пациента режим BRAF- и MEK-таргетной терапии должен определяться лечащим онкологом на основании клинических данных и утвержденных протоколов. Самостоятельно менять дозировку или делать перерывы в противоопухолевом лечении опасно.

Зачем тогда нужна математика в онкологии

Ценность подобных моделей заключается не в том, чтобы заменить клиническое исследование вычислением.

Они помогают решить другую задачу: понять, какие стратегии вообще имеет смысл проверять на людях.

Количество возможных вариантов огромно. Можно менять дозу, длительность лечения, момент снижения дозировки, продолжительность перерыва и критерии возобновления терапии.

Проверять каждый вариант отдельным крупным клиническим исследованием практически невозможно.

Математическая модель позволяет сначала провести тысячи виртуальных экспериментов и увидеть, какие закономерности возникают из заданной биологии опухоли.

После этого наиболее перспективные стратегии можно проверять экспериментально и, если данные остаются убедительными, клинически.

Именно в этом смысле математика становится дополнительным инструментом персонализированной онкологии.

Следующий шаг — проверить, существует ли эта стратегия у реальных пациентов

Новая работа объясняет один старый парадокс, но пока не решает клиническую проблему лекарственной устойчивости.

Необходимо выяснить, насколько модель соответствует реальной эволюции опухолей у пациентов и можно ли определить момент, когда изменение интенсивности лечения действительно становится выгодным.

Для этого потребуются биомаркеры, позволяющие отслеживать состояние опухоли в процессе терапии, и клинические исследования, сравнивающие новые динамические стратегии со стандартным лечением.

В перспективе важным может оказаться сам принцип: режим терапии определяется не только названием препарата и диагнозом, но и тем, как опухоль меняется под воздействием этого препарата.