Гаретосмаб получил одобрение FDA и расширил возможности лечения FOP

При FOP организм превращает восстановление тканей в образование кости

При FOP организм превращает восстановление тканей в образование кости

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия, или FOP (fibrodysplasia ossificans progressiva), относится к наиболее тяжелым наследственным заболеваниям соединительной ткани. При ней кость формируется там, где ее в норме быть не должно: внутри мышц, сухожилий, связок и других мягких тканей. Этот процесс называется гетеротопической оссификацией.

Постепенно новые костные образования ограничивают движения и могут фактически фиксировать суставы. Поражение челюсти затрудняет питание и речь, изменения в области позвоночника и грудной клетки — движение и дыхание. По данным Regeneron, в мире диагностировано около 900 человек с FOP, хотя часть пациентов, вероятно, остается без правильного диагноза. Многие теряют способность самостоятельно передвигаться уже к 30 годам.

В основе болезни обычно находится активирующий вариант гена ACVR1, кодирующего рецептор активина A типа I. В нормальной физиологии семейство этих сигнальных белков участвует в регулировании развития и восстановления тканей. При FOP измененный рецептор начинает неправильно интерпретировать сигнал активина A: процесс, который должен участвовать в реакции ткани на повреждение и воспаление, может направить клетки-предшественники по пути формирования хряща, а затем кости.

Именно поэтому травма для человека с FOP имеет совершенно иное значение, чем для большинства людей. Инъекция в мышцу, операция, падение или другое повреждение мягких тканей способны спровоцировать воспаление и последующее появление нового костного очага. Болезнь как будто использует собственную программу восстановления организма не по назначению.

Гаретосмаб пытается остановить патологический сигнал до появления новой кости

Гаретосмаб — полностью человеческое моноклональное антитело. Его задача состоит в связывании и нейтрализации активина A, чтобы этот белок не мог запускать патологическую передачу сигнала через измененный ACVR1.

Это принципиально важная особенность новой терапии. Препарат не растворяет уже сформировавшуюся дополнительную кость и не возвращает автоматически утраченную подвижность. Его терапевтическая логика — уменьшить образование новых очагов и тем самым замедлить дальнейшее накопление необратимых анатомических повреждений.

U.S. Food and Drug Administration одобрило Pasatru для уменьшения образования новых очагов гетеротопической оссификации и снижения числа оцениваемых врачом обострений у взрослых с FOP. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг/кг внутривенно в течение 60 минут один раз в четыре недели. При непереносимости ее можно уменьшить до 3 мг/кг.

Для заболевания, при котором мобильность пациента уже может быть существенно ограничена, способ введения имеет практическое значение. Regeneron указывает, что инфузии могут проводиться в разных условиях оказания помощи, включая домашнее введение там, где оно допустимо и организационно возможно.

OPTIMA показала почти полное подавление появления новых костных очагов

Основанием для решения U.S. Food and Drug Administration стало рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы OPTIMA. В нем участвовали 63 взрослых пациента с FOP. Они получали гаретосмаб в дозе 10 мг/кг, 3 мг/кг или плацебо внутривенно один раз в четыре недели на протяжении 56 недель.

Главной конечной точкой было количество новых очагов гетеротопической оссификации, обнаруживаемых при низкодозовой компьютерной томографии всего тела.

За 56 недель в группе 10 мг/кг у 23 пациентов было зарегистрировано два новых очага против 19 очагов у 21 пациента группы плацебо — снижение на 90%. В группе 3 мг/кг у 19 пациентов появился один новый очаг, что соответствовало снижению на 94% по сравнению с плацебо.

Ранее опубликованный компанией дополнительный анализ также показал снижение среднего суммарного объема новых очагов более чем на 99% при обеих дозах. Однако этот результат был получен в анализе, проведенном после первоначально заданного статистического плана, поэтому интерпретировать его следует осторожнее, чем основную конечную точку.

Не менее интересным оказалось влияние на обострения заболевания, оцениваемые врачами. За 56 недель их было зарегистрировано 9 в группе 10 мг/кг, 53 в группе 3 мг/кг и 66 в группе плацебо. Таким образом, доза 10 мг/кг уменьшала число таких эпизодов примерно на 88%.

При этом оценки самих пациентов не показали статистически значимого различия между группами по сообщаемым ими обострениям. Это важная деталь: выраженный эффект на визуализируемое образование новой кости и врачебную оценку активности болезни пока нельзя автоматически приравнивать к столь же выраженному субъективному улучшению состояния пациента.

Одобрение особенно заметно после проблем с безопасностью ранней программы

История гаретосмаба не была последовательным движением от открытия мишени к регистрации.

После многообещающих ранних результатов программа столкнулась с серьезными вопросами безопасности. В предыдущем исследовании препарата умерли пять из 44 участников. Прямую причинную связь между смертями и гаретосмабом установить не удалось, однако исключить ее также было невозможно. Разработка, которая могла привести к подаче регистрационной заявки еще несколько лет назад, фактически вернулась к необходимости заново подтвердить приемлемое соотношение пользы и риска.

Поэтому безопасность стала одной из центральных задач OPTIMA. За 56 недель серьезные нежелательные явления, возникшие во время лечения, были зарегистрированы у двух пациентов, получавших 10 мг/кг, у одного пациента в группе 3 мг/кг и у двух участников группы плацебо.

Среди наиболее частых нежелательных реакций при лечении Pasatru отмечались абсцессы, акне, усиление роста волос, выпадение бровей, язвы во рту, носовые кровотечения, фолликулит, воспаление тканей вокруг ногтя и сыпь. В информации U.S. Food and Drug Administration отдельно указаны риски инфекций кожи и мягких тканей, требующих лечения или госпитализации, и носовых кровотечений, которые могут потребовать медицинского вмешательства.

Препарат также способен причинить вред плоду. Для пациенток, способных забеременеть, необходима эффективная контрацепция во время лечения и в течение шести месяцев после последней дозы.

Таким образом, новое одобрение не отменяет прежних вопросов безопасности. Оно означает, что новая программа III фазы позволила U.S. Food and Drug Administration оценить совокупность эффективности и риска как приемлемую для взрослых пациентов с тяжелым прогрессирующим заболеванием и крайне ограниченными терапевтическими возможностями.

Pasatru и Sohonos атакуют одну болезнь с разных сторон

Гаретосмаб стал не первой, а второй одобренной U.S. Food and Drug Administration терапией FOP. В августе 2023 года регулятор разрешил паловаротен (palovarotene, Sohonos) компании Ipsen.

Паловаротен — пероральный селективный агонист ретиноевого рецептора RARγ. Он вмешивается в процесс формирования новой кости ниже по патологической цепочке и предназначен для уменьшения объема новой гетеротопической оссификации. В США препарат разрешен взрослым и детям с FOP — девочкам с восьми лет и мальчикам с десяти лет.

Механизм гаретосмаба другой: антитело нейтрализует активин A, то есть пытается блокировать один из ключевых сигналов, который измененный рецептор ACVR1 ошибочно превращает в команду на формирование кости.

Различаются и способы применения. Sohonos принимают внутрь ежедневно, причем схема предусматривает увеличение дозы при обострении. Pasatru вводится внутривенно раз в четыре недели.

Но сравнивать результаты двух препаратов по цифрам отдельных исследований как прямое соревнование нельзя. Клинические программы различались дизайном, популяциями и способами измерения эффективности. Для определения относительных преимуществ терапии нужны либо прямые сравнительные исследования, либо достаточно качественные данные реальной клинической практики.

Регуляторная история также показывает, что оценка одной и той же терапии может различаться между рынками. Паловаротен получил разрешение U.S. Food and Drug Administration, однако Европейское агентство по лекарственным средствам в 2023 году подтвердило отказ в регистрации Sohonos в ЕС после повторного рассмотрения заявки. Гаретосмаб в Европе пока находится на регуляторном рассмотрении.

Для 900 известных пациентов главным становится вопрос не только эффективности, но и доступа

В ультраредких заболеваниях регистрация препарата решает только первую часть проблемы. Следующая начинается после одобрения.

По оценке Fierce Pharma, в США насчитывается примерно 220 взрослых пациентов с FOP, для которых Pasatru потенциально соответствует зарегистрированному показанию. Во всем мире диагностированная популяция составляет около 900 человек. При таком масштабе рынка поиск пациентов, подтверждение диагноза, организация специализированной помощи и финансирование терапии становятся частью самой модели лечения.

FOP особенно хорошо показывает, почему для орфанных препаратов диагностика непосредственно связана с доступом к инновациям. Если врач никогда не сталкивался с заболеванием и не распознает его, наличие зарегистрированной терапии само по себе не помогает пациенту.

Коммерческий опыт Sohonos также напоминает, что статус первой терапии не гарантирует быстрого распространения лечения. Fierce Pharma связывает более слабый, чем ожидалось, старт препарата Ipsen с ограниченным применением, стоимостью и профилем безопасности. Regeneron на момент одобрения Pasatru публично не сообщил его прейскурантную цену.

Поэтому реальное значение появления второй терапии будет определяться не только результатами OPTIMA. Важными станут доступность инфузий, страховое покрытие и финансирование в разных странах, переносимость длительного лечения, ранняя диагностика и способность системы здравоохранения находить крайне редких пациентов.

Самая важная следующая граница — лечение до накопления необратимых повреждений

Pasatru пока одобрен только взрослым, а FOP начинается значительно раньше. Это создает фундаментальную проблему: к совершеннолетию пациент уже может накопить существенный объем необратимой гетеротопической кости.

Если терапия преимущественно предотвращает новые поражения, биологически наиболее привлекательным становится вмешательство до того, как значительная часть повреждений сформировалась.

Regeneron планирует начать исследование III фазы OPTIMA 2 у подростков и детей с FOP позднее в 2026 году. Именно педиатрическая программа способна определить следующий крупный этап развития терапии: можно ли достаточно безопасно подавлять патологическое образование кости раньше и тем самым изменить траекторию заболевания на десятилетия вперед.

Одновременно компания добивается регистрации Pasatru за пределами США. Заявка рассматривается Европейским агентством по лекарственным средствам, а дополнительные подачи планируются и на других рынках, включая Японию.

Для пациентов это означает появление реальной терапевтической альтернативы. Для врачей — необходимость выбирать уже не между лечением и практически полным отсутствием специфической терапии, а между разными механизмами, режимами введения и профилями риска. Для исследователей FOP становится редким примером заболевания, где одна генетическая поломка постепенно формирует целую терапевтическую экосистему.