Сахар и жир могут быть опаснее вместе

Фруктоза может менять саму «инфраструктуру» кишечника, через которую организм всасывает пищевой жир

Мы привыкли считать еду почти арифметически: сахар даёт свои калории, жир — свои, а организм складывает полученную энергию.

Новая работа предлагает более сложную картину. Один компонент пищи способен менять то, насколько эффективно организм поглощает другой.

И фруктоза, судя по экспериментам на мышах, может участвовать именно в таком взаимодействии.

Учёные выключили метаболизм фруктозы только в кишечнике

Исследователи из Калифорнийского университета в Ирвайне и других научных центров изучали фермент кетогексокиназу C, или KHK-C. Он играет ключевую роль в метаболизме фруктозы: превращает её в фруктозо-1-фосфат и тем самым запускает дальнейшую переработку сахара.

Важно, что эксперимент был устроен достаточно точно. Учёные не отключали метаболизм фруктозы во всём организме. Они использовали мышей, у которых KHK-C отсутствовала именно в эпителиальных клетках кишечника.

Животным давали воду с 30% раствором высокофруктозного кукурузного сиропа — HFCS, содержащего 55% фруктозы и 45% глюкозы. Это очень высокая экспериментальная нагрузка, выбранная в том числе потому, что мыши значительно устойчивее к фруктозе, чем люди.

Через 12 недель мыши с выключенной кишечной KHK-C набрали меньше веса и имели меньшую жировую массу. У них также был ниже уровень инсулина натощак и наблюдались признаки лучшей чувствительности к инсулину.

Самое интересное началось, когда исследователи попытались понять, куда исчезала энергия.

Животные не ели меньше. Напротив, корма они потребляли больше, а общая калорийность рациона существенно не отличалась. При этом с калом они теряли больше энергии.

Значит, дело могло быть не только в том, сколько калорий поступало в организм, но и в том, сколько из них кишечник действительно забирал из пищи.

Фруктоза неожиданно оказалась связана со всасыванием жира

Учёные дали мышам соевое масло и затем измеряли, насколько повышается концентрация триглицеридов в крови.

После четырёх недель различий практически не было.

После восьми недель у животных с заблокированным кишечным метаболизмом фруктозы подъём триглицеридов в крови оказался меньше, а в кале их было больше. Через 12 недель разница стала ещё заметнее.

Это указывало на снижение всасывания пищевого жира.

Причём обычное объяснение не сработало. Экспрессия нескольких белков, участвующих в переносе жирных кислот через клетки кишечника, существенно не снизилась.

Исследователям пришлось искать другой механизм.

И они нашли его буквально внутри кишечных ворсинок.

Лактеали — маленькие сосуды, через которые уходит жир

Внутренняя поверхность тонкого кишечника покрыта миллионами микроскопических ворсинок. Внутри каждой находится особый лимфатический сосуд — лактеаль.

После переваривания пищи жирные кислоты поступают в клетки кишечника, снова собираются в триглицериды и упаковываются для дальнейшего транспорта. Значительная часть этого жира покидает кишечник именно через лактеали и лимфатическую систему.

Поэтому имеет значение не только наличие этих сосудов, но и их архитектура. Чем больше функциональная поверхность лактеалей, тем больше возможностей для транспорта липидов.

У мышей с выключенной кишечной KHK-C лактеали в подвздошной кишке — конечной части тонкого кишечника — оказались значительно короче.

При этом сами ворсинки и расположенные рядом кровеносные капилляры не укоротились. Изменение было специфично именно для лимфатических сосудов.

Более того, без фруктозной нагрузки этого эффекта не возникало.

То есть одного генетического выключения фермента оказалось недостаточно. Для перестройки лактеалей требовалось сочетание двух условий: нарушенного кишечного метаболизма фруктозы и высокой экспозиции HFCS.

Между фруктозой и жиром оказался ещё один посредник

Возник следующий вопрос: каким образом метаболизм сахара внутри клеток кишечника способен изменить лимфатический сосуд?

Исследователи обратились к микробиоте.

Если кишечные клетки хуже перерабатывают фруктозу, больше субстрата может взаимодействовать с микроорганизмами ниже по кишечнику. Анализ бактериального состава действительно показал изменения микробиоты у экспериментальных животных.

После начала HFCS-нагрузки у мышей без кишечной KHK-C снизилось микробное разнообразие. Среди обнаруженных изменений выделялось увеличение относительного количества бактерий рода Allobaculum, относящегося к семейству Erysipelotrichaceae.

Однако авторы подчёркивают: пока нельзя считать именно эти бактерии причиной наблюдаемого эффекта. Необходимо определить конкретные микроорганизмы, которые участвуют в механизме.

Гораздо убедительнее оказался другой эксперимент.

Учёные пересадили кишечную микробиоту экспериментальных мышей обычным мышам, предварительно подавив их собственную микробиоту антибиотиками. Реципиенты продолжали получать HFCS.

И часть метаболического фенотипа перенеслась вместе с микробиотой.

У этих животных хуже всасывался жир, больше триглицеридов выводилось с калом, они меньше прибавляли в весе — и у них тоже укорачивались лактеали подвздошной кишки.

Вот где сахар и жир перестают быть простой суммой калорий

Между микробиотой и лимфатическими сосудами обнаружилось ещё одно звено — макрофаги.

Макрофаги известны прежде всего как клетки иммунной системы. Но в кишечных ворсинках они выполняют и другую работу: участвуют в поддержании местной ткани и выделяют сигналы, необходимые для нормального роста лимфатических сосудов.

У мышей с выключенной кишечной KHK-C количество таких макрофагов в подвздошной кишке уменьшилось примерно наполовину.

После пересадки изменённой микробиоты обычным мышам произошло сходное снижение числа макрофагов — одновременно с укорочением лактеалей.

Так выстроилась цепочка:

Именно здесь находится главный поворот исследования.

Фруктоза в этой модели выступает не только как отдельный источник энергии. Её кишечный метаболизм связан с состоянием системы, через которую организм получает энергию из другого компонента пищи — жира.

Почему сочетание сахара и жира заслуживает отдельного внимания

Высокожировой и высокосахарный рацион давно ассоциируется с ожирением и метаболическими нарушениями. Но часто сахар и жир рассматриваются как два параллельных фактора риска.

Работа предлагает возможное биологическое объяснение их взаимодействия.

При нормальном кишечном метаболизме фруктозы у мышей поддерживались микробная среда, макрофаги и рост лактеалей. Большая поверхность этих лимфатических сосудов способствовала эффективному всасыванию пищевого жира.

Когда кишечный метаболизм фруктозы блокировали, цепочка менялась: перестраивалась микробиота, уменьшалось количество макрофагов, лактеали становились короче, всасывание жира падало.

Поэтому рацион с большим количеством фруктозы и жира теоретически может быть метаболически неблагоприятнее, чем можно было бы предположить, просто сложив калории этих двух компонентов.

Это особенно интересно в контексте современной еды, где сахар и жир часто действительно находятся рядом: сладкая выпечка, мороженое, кондитерские изделия, некоторые десерты и многие ультрапереработанные продукты.

Но исследование не проверяло, насколько каждый из этих продуктов изменяет всасывание жира у человека. Это важная граница между биологически правдоподобным объяснением и доказанным диетическим эффектом.

Это исследование не означает, что нужно бояться фруктов

Здесь особенно легко сделать слишком сильный вывод.

Эксперименты проводились главным образом на мышах. Для создания выраженного метаболического воздействия исследователи использовали высокую концентрацию HFCS — до 30% в питьевой воде.

Это совсем не то же самое, что фруктоза, полученная человеком из обычной порции цельных фруктов.

Работа также не показывает, что фруктоза у человека увеличивает всасывание пищевого жира на какой-либо установленный процент. Таких данных исследование не даёт.

Более того, механизм оказался зависимым от длительности воздействия. После четырёх недель различий во всасывании жира ещё не наблюдалось; они проявлялись позднее, одновременно с перестройкой кишечной системы.

Поэтому корректный вывод гораздо уже: в экспериментальной модели хронической высокой фруктозной нагрузки кишечный метаболизм фруктозы способен влиять на архитектуру лимфатических сосудов и тем самым изменять всасывание пищевого жира.

Кишечник оказался не трубой, а регулятором поступающих калорий

Исследование интересно ещё и потому, что меняет привычное представление о пищеварении.

Калорийность продукта сообщает, сколько химической энергии в нём содержится. Но путь этой энергии в организм зависит от биологии кишечника — его клеток, ферментов, микроорганизмов, иммунной системы и сосудов.

Лактеали хорошо показывают эту разницу.

Два организма теоретически могут получить одинаковое количество жира с пищей, но эффективность его транспорта из кишечника может различаться, если отличается состояние лимфатической инфраструктуры ворсинок.

И фруктоза, по крайней мере у мышей в условиях высокой нагрузки HFCS, оказалась одним из факторов, способных участвовать в её перестройке.

Следующий вопрос — работает ли эта цепочка у человека

Авторы работы считают, что результаты могут быть интересны и для разработки препаратов, подавляющих KHK — фермент, участвующий в метаболизме фруктозы.

Такие ингибиторы уже исследовались у людей с метаболическими заболеваниями. До сих пор основное внимание уделялось их действию на печень. Новые результаты позволяют предположить, что часть эффекта потенциально может быть связана и с кишечником.

Но это пока гипотеза, которую предстоит проверить.

Особенно важно выяснить, изменяется ли всасывание жира у людей при подавлении KHK, существует ли аналогичная цепочка «микробиота — макрофаги — лактеали» и насколько она существенна при обычном человеческом рационе.

Пока исследование даёт не новую формулу диеты, а новый взгляд на взаимодействие нутриентов.