Вес ушёл, а клетки не переключились: учёные нашли «память» ожирения

После похудения макрофаги жировой ткани могут сохранять молекулярные изменения, которые мешают дальнейшему расщеплению жира

Обычно плато при похудении объясняют довольно просто: организм расходует меньше энергии, аппетит меняется, а соблюдать прежний дефицит калорий становится труднее.

Но у жировой ткани есть собственная биология. И новое исследование показывает, что после ожирения она может не сразу вернуться в исходное состояние.

Учёные обнаружили такой след в макрофагах — иммунных клетках, живущих внутри жировой ткани. После похудения у них сохранялись изменения в том, как из РНК собираются инструкции для производства белков.

И последствия этой молекулярной «памяти» оказались вполне физическими: ткань хуже избавлялась от погибших клеток и слабее запускала один из сигналов, способствующих расщеплению накопленного жира.

Жировая ткань — это не просто место хранения калорий

Представление о жире как о пассивном энергетическом складе давно устарело.

Жировая ткань содержит не только адипоциты — клетки, запасающие жир, — но и сосуды, нервные окончания и множество иммунных клеток. Среди них важную роль играют макрофаги.

Одна из их функций — эффероцитоз.

Так называется процесс, при котором макрофаг распознаёт и поглощает погибающую клетку, прежде чем её содержимое начнёт повреждать окружающую ткань и поддерживать воспаление.

При ожирении среда внутри жировой ткани существенно меняется. Поэтому исследователей заинтересовал вопрос: возвращаются ли макрофаги полностью в прежнее состояние, когда вес снижается?

Оказалось, что не обязательно.

Что именно сделали исследователи

Мышей в течение 12 недель кормили рационом с высоким содержанием жира, вызывая ожирение. Затем животных на шесть недель переводили на рацион, приводивший к снижению веса.

Исследователи анализировали макрофаги жировой ткани и сравнивали происходящие в них молекулярные процессы до и после похудения.

Особое внимание привлёк альтернативный сплайсинг.

Название звучит сложно, но сам принцип можно представить довольно просто.

Когда ген считывается, клетка сначала получает предварительную молекулу РНК. Прежде чем по ней будет создан белок, ненужные участки вырезаются, а оставшиеся фрагменты соединяются.

Это и есть сплайсинг.

Причём одна и та же исходная инструкция может быть собрана несколькими способами. Поэтому клетка способна получать разные варианты белков из одного гена.

Именно здесь исследователи обнаружили необычно стойкие последствия ожирения.

После похудения сохранялась почти половина молекулярной перестройки — и даже больше

Среди генов, у которых ожирение изменяло характер сплайсинга в макрофагах жировой ткани, 51,9% сохраняли эти изменения после снижения веса.

То есть цифры на весах уже изменились, а молекулярная обработка РНК во многих генах ещё не вернулась к прежнему состоянию.

Авторы рассматривают это как один из компонентов биологической памяти ожирения.

Важно понимать, о какой «памяти» идёт речь.

Клетка ничего не помнит в человеческом смысле. Предыдущее состояние организма оставляет устойчивые молекулярные изменения, способные сохраняться после исчезновения первоначального воздействия.

В данном случае таким следом оказался изменённый сплайсинг РНК в макрофагах.

Один белок связал прошлое ожирение с нынешней работой макрофага

Одним из ключевых участников механизма оказался CWC22 — белок, связанный с правильной обработкой РНК.

У мышей, которые после смены рациона теряли меньше веса, исследователи обнаруживали меньше CWC22 в ядрах макрофагов жировой ткани.

Чтобы проверить причинную роль этого механизма, учёные создали животных, у которых Cwc22 был нарушен в группе иммунных клеток, включающей макрофаги.

При снижении веса такие мыши хуже теряли жировую массу.

Дальнейший анализ позволил проследить цепочку событий практически по шагам.

Вот где возникает главный поворот

Нарушение работы CWC22 изменяло сплайсинг гена Scarb1.

В результате увеличивалось образование варианта рецептора SR-BII. Он взаимодействовал с другим вариантом — SR-BI, после чего образовавшиеся комплексы направлялись на разрушение внутри клетки.

На поверхности макрофага становилось меньше SR-BI.

Это оказалось важно для эффероцитоза: макрофаги хуже удаляли погибшие клетки.

Но история на этом не закончилась.

Ухудшение клеточной «уборки» снижало доступность инозина — молекулы, которая в исследуемой системе стимулировала липолиз в белой жировой ткани.

Липолиз — это расщепление запасённых в адипоцитах жиров.

Получилась последовательная цепочка:

Именно здесь фраза «организм помнит прежний вес» получает конкретное молекулярное содержание.

Учёные смогли вмешаться именно в ошибку сплайсинга

Самая интересная часть эксперимента состояла не просто в обнаружении нарушенной цепочки.

Исследователи попытались её исправить.

Для этого использовали антисмысловой олигонуклеотид — короткую синтетическую последовательность нуклеиновой кислоты, способную направленно изменять обработку определённой РНК.

Его настроили на исправление сплайсинга Scarb1.

После такого вмешательства восстанавливалась экспрессия SR-BI, улучшался эффероцитоз, увеличивалась доступность инозина и усиливалась потеря жира у мышей с дефицитом Cwc22.

Это важный экспериментальный результат: исследователи не только нашли корреляцию, но и вмешались в предполагаемый механизм, после чего изменились процессы ниже по этой биологической цепочке.

Почему дело не сводится к «силе воли»

Работа не отменяет энергетический баланс. Чтобы масса тела снижалась, организм в конечном счёте должен расходовать больше энергии, чем получает.

Но энергетический баланс — это итог множества биологических процессов, а не только сознательного решения человека меньше есть.

После ожирения меняются гормональные сигналы, энергетические расходы, аппетит, работа нервной системы и свойства самой жировой ткани.

Новое исследование добавляет ещё один возможный уровень: иммунные клетки могут сохранять молекулярные последствия предыдущего ожирения и тем самым влиять на способность ткани мобилизовать накопленный жир.

Поэтому плато при снижении веса нельзя автоматически интерпретировать как доказательство того, что человек просто перестал соблюдать рекомендации.

Биология тоже меняется по мере похудения.

Но до лекарства от «памяти ожирения» ещё далеко

Здесь особенно важно не перенести результаты мышиного эксперимента непосредственно на человека.

Основная причинная цепочка — от CWC22 и изменённого сплайсинга Scarb1 до эффероцитоза, инозина и потери жира — была продемонстрирована прежде всего в экспериментальной модели на мышах.

Исследователи изучили и образцы человеческой жировой ткани. У людей без ожирения CWC22 преимущественно находился в ядрах макрофагов, тогда как при ожирении его ядерная локализация была заметно снижена.

Это показывает, что соответствующее молекулярное различие существует и у человека.

Но из этого пока нельзя заключить, что исправление сплайсинга Scarb1 поможет людям похудеть или предотвратит повторный набор веса.

Антисмысловой олигонуклеотид в этой работе — инструмент экспериментальной проверки механизма, а не готовая терапия ожирения.

«Память ожирения» может оказаться не одним механизмом

Новое исследование также помогает изменить само представление о том, что происходит после похудения.

Снижение массы тела не обязательно означает мгновенное возвращение всех тканей к состоянию человека, который никогда не имел ожирения.

Предыдущие исследования уже показывали, что ожирение способно оставлять устойчивые молекулярные следы. Новая работа предлагает ещё один конкретный механизм такой памяти — изменение альтернативного сплайсинга в макрофагах жировой ткани.

Вероятнее всего, речь идёт не об одном переключателе.

Организм после значительного снижения веса может представлять собой отдельное биологическое состояние, в котором одновременно перестраиваются обмен веществ, аппетит, гормональные сигналы, иммунная система и сама жировая ткань.

Именно поэтому следующий вопрос для науки уже не только в том, как добиться снижения веса.

Не менее важно понять, какие изменения организма после ожирения обратимы, сколько времени требуется для их исчезновения и какие из них действительно способствуют повторному набору веса у людей.