Один раз выключить ген вместо таблеток каждый день

После единственной инфузии CRISPR-терапии LDL оставался примерно на 53% ниже даже через год

Обычно лекарство действует, пока человек его принимает

Современная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний во многом построена на простой логике: если фактор риска сохраняется годами, контролировать его тоже приходится годами.

Высокий уровень LDL — липопротеинов низкой плотности, переносящих холестерин и связанных с развитием атеросклероза, — классический пример. Статины принимают регулярно. Некоторые другие препараты вводят раз в несколько недель или месяцев.

Прекращается лечение — со временем исчезает и его фармакологическое действие.

CTX310 испытывает совершенно другую модель. Исследователи пытаются не постоянно подавлять один из механизмов липидного обмена лекарством, а изменить генетическую инструкцию в клетках печени, которая этим механизмом управляет.

Именно поэтому результаты через год оказались особенно интересными.

Что именно сделали исследователи

CTX310 — экспериментальная терапия на основе технологии CRISPR-Cas9. Ее вводят внутривенно однократно.

Система редактирования доставляется преимущественно в печень и должна нарушить работу гена ANGPTL3.

Этот ген содержит инструкцию для производства одноименного белка — ангиопоэтин-подобного белка 3. ANGPTL3 вырабатывается главным образом печенью и участвует в регулировании обмена липидов.

Одна из его функций — тормозить работу липопротеинлипазы. Этот фермент помогает организму расщеплять триглицериды в циркулирующих липопротеинах.

Проще говоря, ANGPTL3 можно представить как один из биологических «тормозов» системы удаления некоторых жиров из крови.

Если убрать этот тормоз, липидный обмен меняется.

Природа уже провела похожий эксперимент

ANGPTL3 стал привлекательной лекарственной мишенью не случайно.

Задолго до появления CTX310 исследователи обнаружили людей с естественными мутациями с потерей функции (loss-of-function) в гене ANGPTL3 — генетическими изменениями, из-за которых ген работает слабее или вообще перестает нормально выполнять свою функцию.

У таких людей обычно ниже уровни триглицеридов и LDL-холестерина.

В крупном генетическом исследовании носители инактивирующих вариантов ANGPTL3 имели примерно на 27% более низкие триглицериды и на 9% более низкий LDL по сравнению с людьми без таких вариантов. Эти генетические варианты также были связаны с меньшей вероятностью ишемической болезни сердца.

Это не означает, что искусственное выключение ANGPTL3 у взрослого человека автоматически даст тот же долгосрочный результат. Человек, родившийся с таким вариантом, живет с измененным обменом веществ всю жизнь, тогда как генное редактирование вмешивается в уже сформировавшийся организм.

Но человеческая генетика дала исследователям важную подсказку: ANGPTL3 действительно может быть подходящей мишенью.

CTX310 пытается искусственно воспроизвести часть этого естественного феномена.

Одна инфузия — и эффект сохраняется через год

В исследовании фазы 1a участвовали 15 пациентов с тяжелыми нарушениями липидного обмена, недостаточно контролировавшимися существующей лекарственной терапией.

CTX310 вводили один раз в дозах от 0,1 до 0,8 мг/кг. Перед инфузией участники получали кортикостероиды и антигистаминные препараты.

Главной задачей ранней фазы исследования была прежде всего оценка безопасности и переносимости. Одновременно ученые наблюдали, насколько изменятся уровни ANGPTL3 и липидов.

Первые данные уже показывали заметное снижение LDL и триглицеридов. Но для генного редактирования два месяца — слишком короткий срок, чтобы понять главное.

Поэтому особенно важными стали результаты через год.

У участников, получивших максимальную дозу CTX310, среднее снижение LDL-холестерина относительно исходного уровня через 12 месяцев составляло 52,5%.

Триглицериды оставались ниже на 47,8%.

То есть эффект не исчез через несколько недель или месяцев после того, как препарат покинул кровоток.

Он сохранялся спустя год после единственной процедуры.

Вот где меняется сама идея лекарства

Именно здесь происходит ключевой момент.

Обычный препарат вмешивается в работу организма, пока в нем присутствует достаточная концентрация действующего вещества. Затем нужна следующая таблетка или инъекция.

CTX310 устроен иначе.

После доставки системы CRISPR в клетки печени она редактирует ДНК и нарушает работу ANGPTL3. Цель состоит не в том, чтобы долго сохранять лекарство в организме, а в том, чтобы после короткого присутствия лекарства осталось созданное им генетическое изменение.

Именно поэтому годовой результат CTX310 интереснее, чем просто еще один высокий процент снижения LDL.

Если подход подтвердится в дальнейших исследованиях, некоторые хронические заболевания или факторы риска теоретически можно будет лечить не постоянным приемом препарата, а однократным биологическим вмешательством с очень длительным эффектом.

Но та же особенность создает и главный риск.

Необратимость — одновременно преимущество и проблема

Таблетку можно отменить. Очередную инъекцию можно не делать. Дозу лекарства можно уменьшить.

С отредактированной ДНК все сложнее.

Именно длительность действия, которая делает CRISPR столь привлекательным, означает, что требования к безопасности подобных технологий должны быть особенно высокими.

В течение первого года наблюдения исследователи не зарегистрировали новых серьезных нежелательных явлений, которые были признаны связанными с CTX310. Это важный результат для первой фазы.

Но 15 человек и один год наблюдения не позволяют обнаружить все возможные редкие или очень поздние осложнения.

Поэтому наблюдение за участниками продолжится еще много лет. Для генно-редактирующих терапий долгосрочный контроль особенно важен именно из-за потенциальной долговечности изменений.

Почему снижение LDL еще не означает предотвращенные инфаркты

Цифра 52,5% выглядит впечатляюще, но ее важно правильно интерпретировать.

Исследование показало снижение биомаркера — LDL-холестерина. Оно не проверяло, предотвращает ли CTX310 инфаркты, инсульты или сердечно-сосудистую смерть.

Для ответа на такой вопрос потребуются гораздо более крупные исследования и значительно больше времени.

Кроме того, участники первой фазы — не обычные люди с немного повышенным холестерином. Это пациенты с тяжелыми нарушениями липидного обмена, плохо контролировавшимися существующими препаратами.

Поэтому результаты нельзя переносить на миллионы людей, принимающих статины для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Сегодня CTX310 остается экспериментальной терапией.

CRISPR выходит за пределы редких генетических заболеваний

Есть еще одна причина внимательно следить за этим исследованием.

Генное редактирование долго воспринималось прежде всего как технология для лечения тяжелых наследственных заболеваний: если болезнь вызвана конкретной генетической ошибкой, можно попытаться эту ошибку исправить или компенсировать.

CTX310 демонстрирует другую стратегию.

Исследователи не исправляют генетический дефект пациента. Они намеренно выключают нормально существующий ген, потому что снижение его активности может создать полезный физиологический эффект.

Это значительно расширяет потенциальную область применения CRISPR.

Если безопасность таких вмешательств будет доказана, генное редактирование теоретически может перейти от лечения отдельных редких болезней к воздействию на биологические механизмы, связанные с гораздо более распространенными заболеваниями.

Именно поэтому история CTX310 — не просто история еще одного способа снизить холестерин.

Это эксперимент с новой моделью фармакотерапии.

Статины пока никуда не уходят

До превращения этой идеи в обычную медицинскую практику дистанция огромна.

Исследование находится на ранней стадии. Участников всего 15. Нет доказательства снижения числа сердечно-сосудистых событий. Неизвестны редкие долгосрочные риски. Не определено, каким пациентам соотношение пользы и риска такого необратимого вмешательства действительно окажется приемлемым.

Есть и принципиальный вопрос: насколько оправдано постоянное изменение ДНК ради контроля фактора риска, который сегодня можно снижать обратимыми лекарственными методами?

Ответ может оказаться разным для человека с крайне тяжелым наследственным нарушением липидного обмена и для человека с умеренно повышенным LDL.

Поэтому сегодняшние данные не означают, что CRISPR скоро заменит статины.

Они показывают нечто другое.

Граница между «лекарством» и «процедурой» начинает становиться менее очевидной.