7 сентября 2014: как 79 экзонов превратили дату в символ борьбы с миодистрофией Дюшенна

День, созданный пациентским сообществом, за десять лет прошёл путь от общественной инициативы до признания ООН

Почему именно 7 сентября

У этой даты необычная биологическая логика.

Ген DMD расположен на X-хромосоме и кодирует дистрофин — крупный белок, необходимый для устойчивости мышечных волокон при сокращении. Он состоит из 79 экзонов — участков гена, информация из которых после обработки РНК используется для построения белка.

Именно поэтому организаторы выбрали 7 сентября: 7/9 стало своеобразным генетическим кодом календаря.

За простой символикой скрывается одна из наиболее сложных историй современной генетической медицины. Ген DMD занимает около 2,2–2,5 млн пар оснований ДНК и относится к крупнейшим генам человека. Различные мутации в нём могут нарушать производство функционального дистрофина и приводить к дистрофинопатиям — прежде всего миодистрофиям Дюшенна и Беккера.

При миодистрофии Дюшенна повреждение мышц начинается задолго до того, как заболевание становится очевидным для окружающих. Ребёнку постепенно становится сложнее бегать, подниматься по лестнице и вставать с пола. Позднее болезнь затрагивает не только скелетные мышцы, но и дыхательную мускулатуру и сердце.

По данным ООН, заболевание встречается примерно у одного из 5000 новорождённых мальчиков.

Две женщины и идея международного дня

Первая Всемирная дата информирования о Дюшенне появилась не по решению правительства, регулятора или фармацевтической компании.

Инициаторами стали Элизабет Врум (Elizabeth Vroom), президент World Duchenne Organization, и координатор сообщества Николетта Мадиа (Nicoletta Madia). В 2014 году они предложили объединить организации пациентов разных стран вокруг одной ежегодной даты.

Задача была значительно практичнее, чем просто повышение узнаваемости названия заболевания.

Семьи сталкивались с поздней диагностикой, неравномерным доступом к специализированной помощи, недостаточной информированностью врачей и огромными различиями между странами. Для редкой болезни каждая из этих проблем особенно заметна: если пациентов относительно немного, система здравоохранения может годами не создавать для них отдельную инфраструктуру.

Уже первая кампания вышла за рамки одного государства. Пациентские организации проводили мероприятия в разных странах, а британские парламентарии в сентябре 2014 года официально обратили внимание на первый World Duchenne Awareness Day, связав его с необходимостью исследований, специализированной медицинской помощи и более быстрого доступа пациентов к новым методам лечения.

Так история одного дня сразу оказалась связана с вопросом, который фармацевтический рынок обсуждает до сих пор: как доставлять инновации очень небольшим группам пациентов, когда традиционная модель массового лекарственного рынка работает плохо.

От описания болезни до её молекулярного адреса

Само заболевание было известно медицине намного раньше.

Французский невролог Гийом Бенжамен Аманд Дюшенн де Булонь (Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne de Boulogne) подробно описывал эту форму прогрессирующей мышечной слабости в XIX веке. Его имя впоследствии закрепилось в названии болезни, хотя исторические исследования показывают, что отдельные клинические описания подобных пациентов появлялись и раньше.

Но более века врачи могли наблюдать течение заболевания, не зная его точной молекулярной причины.

Перелом произошёл в 1980-х.

Исследователи локализовали генетический дефект в области Xp21 X-хромосомы. В 1986–1987 годах работы лаборатории Луиса Канкела (Louis Kunkel) и других исследовательских групп позволили идентифицировать ген DMD, расшифровать его структуру и выйти на белковый продукт этого гена.

В 1987 году был идентифицирован дистрофин.

Это был гораздо больший шаг, чем просто нахождение ещё одного белка. Впервые болезнь, десятилетиями определявшаяся преимущественно по клиническим проявлениям и наследованию, получила конкретный молекулярный механизм.

И именно этот переход — от фенотипа к гену и белку — спустя десятилетия сделал возможной разработку принципиально новых лекарственных стратегий.

Когда размер гена стал частью лекарственной стратегии

Здесь 79 экзонов перестают быть красивой символикой Всемирного дня и становятся фармакологически важной характеристикой.

Мутации у разных пациентов располагаются в разных участках огромного гена DMD. Поэтому миодистрофия Дюшенна оказалась особенно показательным примером перехода от концепции «одно заболевание — одно лекарство» к терапии, ориентированной на определённые генетические варианты.

Один из подходов получил название exon skipping — пропуск экзона.

Его смысл можно представить как попытку восстановить читаемость повреждённой генетической инструкции. Специальная молекула заставляет клеточную систему обработки РНК пропустить определённый экзон. В некоторых вариантах мутаций это позволяет восстановить рамку считывания и получить укороченный, но потенциально функциональный дистрофин.

Именно поэтому препараты этого класса подходят не всем пациентам с Дюшенном. Возможность лечения определяется конкретной мутацией.

Редкое заболевание тем самым оказалось одним из полигонов персонализированной фармакотерапии: сначала необходимо провести молекулярную диагностику, затем определить генетический вариант и лишь после этого понять, применима ли конкретная терапевтическая стратегия.

Для фармацевтической индустрии это радикально меняет привычную архитектуру рынка.

Пациент перестаёт быть просто человеком с диагнозом. Он становится носителем конкретного молекулярного варианта заболевания.

Болезнь, которая изменила отношения между пациентами и индустрией

История Дюшенна интересна ещё и тем, что пациентские организации здесь давно выполняют значительно более широкую функцию, чем традиционные благотворительные фонды.

Они помогают формировать регистры пациентов, финансируют исследования, распространяют стандарты медицинской помощи, поддерживают семьи, взаимодействуют с регуляторами и фармацевтическими разработчиками.

Для орфанных заболеваний такая модель особенно важна.

Компания может иметь перспективную технологию, но без качественной генетической диагностики трудно найти подходящих участников исследования. Без естественно-исторических данных сложно понять скорость прогрессирования болезни. Без международных центров исследования набор нескольких десятков пациентов может растянуться на годы.

Поэтому при редких заболеваниях пациентское сообщество фактически становится частью инфраструктуры разработки лекарств.

В 2014 году World Duchenne Awareness Day был одной из инициатив этого движения.

Через десять лет его статус изменился принципиально.

Как пациентская инициатива дошла до Генеральной Ассамблеи ООН

29 ноября 2023 года Генеральная Ассамблея ООН приняла резолюцию A/RES/78/12, официально объявив 7 сентября Всемирным днём распространения информации о миодистрофии Дюшенна.

Ежегодное официальное проведение дня под эгидой ООН началось в 2024 году.

Таким образом, потребовалось всего десять лет, чтобы инициатива, созданная двумя представителями пациентского сообщества в 2014 году, превратилась в признанную Организацией Объединённых Наций международную дату.

Особенно показателен масштаб политической поддержки. Проект резолюции получил широкое соавторство государств и 29 ноября 2023 года был принят Генеральной Ассамблеей без голосования.

Но важнее другое.

ООН признала не лекарственный препарат и не отдельное научное достижение. Международный статус получила необходимость информирования о конкретном редком генетическом заболевании и потребностях людей, которые с ним живут.

Это хорошо показывает, насколько изменилась экосистема редких заболеваний за последние десятилетия.

Почему эта история важна сегодня

История 7 сентября показывает сразу несколько изменений, которые сегодня определяют рынок орфанных препаратов.

Первое — диагноз всё чаще становится молекулярным. Для заболеваний вроде миодистрофии Дюшенна недостаточно определить клиническую нозологию. Конкретный генетический вариант может определять возможность применения определённой терапии, включения пациента в исследование и дальнейшую лечебную стратегию.

Второе — диагностика становится частью лекарственной инфраструктуры. Чем более персонализирована терапия, тем сильнее разработчик зависит от генетического тестирования, регистров пациентов, референсных центров и маршрутизации больных.

Третье — пациентские организации превратились в самостоятельных участников фармацевтической экосистемы. Для редких заболеваний они способны влиять на исследовательские приоритеты, дизайн клинических программ, регуляторные дискуссии и скорость формирования рынка.

Четвёртое — появление лекарства ещё не означает появления лечения в реальной практике. Между научной разработкой и пациентом находятся диагностика, регистрация, финансирование, закупки, логистика, специализированные медицинские центры и критерии назначения. Для дорогостоящих орфанных и генных технологий эта цепочка особенно сложна.

Для российского фармацевтического рынка этот вывод имеет прямое значение. Развитие терапии редких заболеваний невозможно рассматривать исключительно как задачу регистрации и поставки препаратов. Не менее важны раннее выявление пациентов, доступность молекулярной диагностики, регистры, маршрутизация, специализированные центры и устойчивые механизмы финансирования.

Для врача своевременная диагностика означает возможность раньше организовать наблюдение и поддерживающую терапию и оценить доступные болезнь-модифицирующие подходы. Для пациента и семьи — время, которое при прогрессирующем заболевании имеет самостоятельную ценность.

А для индустрии история Дюшенна показывает, как меняется само понятие фармацевтического рынка: иногда рынок начинается не с продукта и даже не с клинического исследования, а с того момента, когда небольшая группа пациентов становится достаточно организованной, чтобы её заболевание перестало быть невидимым.