Соединение из ягод помогло мышечным клеткам избавляться от лишнего жира

Птеростильбен не блокировал поступление жира в клетки, а менял его судьбу — помогал расщеплять и использовать как топливо

Лишний жир бывает не только под кожей или вокруг внутренних органов. Он может накапливаться и внутри клеток скелетных мышц.

Это важно, потому что мышцы — один из крупнейших потребителей энергии в организме. Когда липидный обмен в них нарушается, клетки хуже переключаются между различными источниками топлива. Такое патологическое накопление жира в мышечной ткани называют миостеатозом; оно связано с метаболическими нарушениями, в том числе с инсулинорезистентностью.

Исследователи из Университета Синсю в Японии искали пищевые соединения, способные влиять на этот процесс. Среди протестированных веществ особенно выделился птеростильбен.

Но самое интересное оказалось не в самом факте уменьшения количества липидов.

Ученые выяснили, что птеростильбен воздействует на один из ключевых элементов клеточной системы управления жировым обменом совершенно не так, как можно было ожидать.

Что именно проверяли ученые

Команда под руководством доцента Такакадзу Митани работала с клетками линии C2C12. Это клетки мыши, которые широко используют в лабораторных исследованиях скелетных мышц и их метаболизма.

Ученые провели скрининг пищевых растительных соединений и сравнили их способность уменьшать патологическое внутриклеточное накопление липидов.

Птеростильбен показал наиболее выраженный эффект среди исследованных соединений. При этом он не нарушал нормальный рост и дифференцировку клеток — процесс, благодаря которому клетки приобретают свойства мышечных.

Дальше исследователей заинтересовал главный вопрос: куда исчезает жир?

Возможны разные объяснения. Например, вещество могло просто препятствовать поступлению жирных кислот внутрь клетки. Тогда уменьшение липидных капель было бы вполне ожидаемым.

Но этого не произошло.

Поступление жирных кислот в обработанные птеростильбеном клетки существенно не изменилось.

Значит, искать объяснение нужно было уже внутри клетки.

Птеростильбен не перекрыл вход жиру — клетки начали активнее его использовать

После обработки птеростильбеном исследователи обнаружили увеличение выделения глицерола.

Это важная подсказка. Жир, хранящийся в клетке преимущественно в составе триглицеридов, при расщеплении освобождает жирные кислоты и глицерол. Поэтому увеличение количества глицерола указывало на усиление липолиза — мобилизации накопленного жира.

Одновременно выросла экспрессия генов, участвующих в окислении жирных кислот.

Окисление жирных кислот — это уже следующий этап. Освобожденные жирные кислоты не просто покидают запас: клетка может использовать их для получения энергии.

Проще говоря, птеростильбен не поставил перед жиром заслон.

Он, судя по клеточным экспериментам, изменил то, что происходило с жиром после попадания внутрь мышечной клетки: накопленные липиды активнее расщеплялись, а системы их дальнейшего использования становились активнее.

Именно здесь начинается самая интересная часть исследования.

PPARδ работает как переключатель программы использования жиров

Исследователи проследили эффект до белка PPARδ — пероксисомного пролифератор-активируемого рецептора дельта.

Несмотря на громоздкое название, его роль можно объяснить довольно просто.

PPARδ относится к белкам, способным регулировать активность генов. Когда его сигнальный путь работает активнее, клетка усиливает экспрессию ряда генов, связанных с метаболизмом и окислением жирных кислот.

То есть PPARδ можно представить как часть системы управления, которая говорит мышечной клетке: жирные кислоты можно не только хранить — их нужно использовать.

Поэтому этот рецептор давно интересует исследователей метаболизма.

Можно было бы предположить, что птеростильбен непосредственно связывается с PPARδ и включает его.

Именно так действуют многие экспериментальные агонисты PPARδ: молекула связывается с рецептором и активирует его.

Однако исследование показало другой механизм.

Главный сюрприз — птеростильбен не включал PPARδ напрямую

Птеростильбен не оказался обычным лигандом, непосредственно связывающимся с соответствующим участком PPARδ.

Вместо этого он помогал самому белку дольше сохраняться в клетке.

Белки в организме постоянно создаются и уничтожаются. Один из основных механизмов такой «утилизации» — убиквитин-протеасомная система.

Если упростить, ненужный или предназначенный для удаления белок получает молекулярную метку — убиквитин. После этого протеасома, своеобразная клеточная машина переработки, разрушает помеченный белок.

Исследователи обнаружили, что птеростильбен подавлял убиквитин-зависимую деградацию PPARδ.

В результате белка PPARδ становилось больше.

А чем больше функционирующего PPARδ оставалось в клетке, тем сильнее работала регулируемая им программа генов, связанных с окислением жирных кислот.

Получается любопытная последовательность:

• птеростильбен уменьшает деградацию PPARδ;
• количество PPARδ в клетке увеличивается;
• усиливается PPARδ-зависимая регуляция генов;
• активнее работают процессы, связанные с окислением жирных кислот;
• внутриклеточное накопление липидов уменьшается.

Это и есть главный научный результат работы.

Почему жир внутри мышц вообще стал объектом исследований

Когда говорят о жировой ткани и метаболическом здоровье, внимание обычно сосредоточено на массе тела, подкожном или висцеральном жире.

Но место хранения липидов имеет значение.

При избытке липидов внутри скелетных мышц нарушается нормальная организация энергетического обмена. Особенно важна так называемая метаболическая гибкость — способность клетки переключаться между использованием углеводов и жиров в зависимости от доступности топлива и энергетических потребностей.

Миостеатоз наблюдается при различных состояниях и становится более распространенным с возрастом. Его развитию могут способствовать низкая физическая активность и хронический избыток энергии.

При этом связь между внутримышечными липидами и метаболическими нарушениями сложнее, чем формула «чем меньше жира в мышцах, тем лучше». Важны тип липидов, место их хранения, скорость обмена и способность мышцы эффективно использовать жирные кислоты.

Поэтому ценность новой работы прежде всего механистическая: она показывает один из способов, которым можно изменить обращение липидов внутри мышечной клетки.

Черника здесь не означает «ешьте больше ягод и сжигайте жир»

Птеростильбен — природный полифенол, встречающийся в некоторых растениях и пищевых продуктах, включая чернику и виноград.

Именно здесь особенно легко сделать неправильный вывод.

Исследование не проверяло, помогает ли употребление черники уменьшить количество жира в мышцах человека.

Оно также не показало, что прием птеростильбена в виде пищевой добавки предотвращает ожирение, диабет 2 типа или возрастные изменения мышечной ткани.

Эксперимент проводился на культивируемых мышечных клетках мыши.

Между эффектом вещества в чашке с клетками и клиническим эффектом у человека лежит длинная цепочка вопросов.

Всасывается ли нужное количество вещества из кишечника? Какая концентрация достигает мышечной ткани? Как быстро соединение метаболизируется? Сохраняется ли эффект при обычных пищевых дозах? Воздействует ли оно на другие молекулярные мишени? Безопасно ли длительное вмешательство в этот путь?

На эти вопросы нынешняя работа не отвечает.

Самое ценное открытие может оказаться не в самом птеростильбене

Авторы рассматривают результаты как основу для дальнейшего изучения функциональных продуктов и пищевых компонентов, влияющих на метаболизм мышечных липидов.

Но исследование интересно еще по одной причине.

Если PPARδ можно регулировать не только прямым включением рецептора, но и изменением скорости его разрушения, появляется другой принцип поиска активных молекул.

Вместо вопроса «какое вещество активирует PPARδ?» можно поставить другой:

«Как сохранить больше работающего PPARδ внутри клетки?»

Это принципиально иной подход к одной и той же биологической системе.

Птеростильбен в таком случае становится не столько готовым средством, сколько доказательством существования механизма, который можно изучать дальше.

Следующим этапом должны стать эксперименты in vivo — в живом организме. Авторы, в частности, планируют выяснить, сохраняется ли эффект в моделях ожирения и насколько стабилизация PPARδ действительно способна изменить липидный обмен скелетных мышц и чувствительность к инсулину.

И только если результаты подтвердятся на животных, появится основание обсуждать исследования у людей.