Организм решает, когда сжигать жир, не только по тому, что вы съели

Один митохондриальный белок связал биологические часы, холод и питание с тем, как жировые клетки распоряжаются топливом

Организм не расходует энергию одинаково в любое время суток. Даже одна и та же жировая клетка может менять свою метаболическую программу в зависимости от того, спим мы или бодрствуем, холодно вокруг или тепло, поступила пища или приходится использовать собственные запасы.

Но здесь возникает проблема. Биологические часы работают по расписанию, а окружающий мир — нет.

Холод может наступить тогда, когда организм «планировал» отдых. Еда может появиться ночью. А период без пищи — днем. Новое исследование показывает один из молекулярных механизмов, позволяющих жировой ткани одновременно учитывать эти сигналы.

В центре этой системы оказался белок SLC25A34.

Бурый жир — это не просто склад энергии

Когда говорят о жировой ткани, обычно представляют белый жир — основной энергетический резерв организма. Но существует и бурая жировая ткань, специализация которой совсем другая.

Она умеет активно расходовать химическую энергию и превращать ее в тепло. Особенно важен этот механизм при воздействии холода.

Внутри клеток бурого жира много митохондрий — структур, где происходит значительная часть энергетического обмена. Именно поэтому исследователей заинтересовал SLC25A34: он относится к семейству митохондриальных переносчиков — белков, которые помогают перемещать молекулы через внутреннюю мембрану митохондрий.

До недавнего времени функция SLC25A34 оставалась плохо понятной.

Команда из Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research при University of Copenhagen искала белки бурого жира мышей, которые реагировали бы одновременно на циркадные ритмы и холод.

Жесткие критерии отбора прошли всего два.

Первым был хорошо известный UCP1 — один из центральных белков термогенеза бурого жира.

Вторым оказался SLC25A34.

Холод увеличил уровень SLC25A34 примерно в 90 раз

Результат стал особенно заметен, когда исследователи изменили температуру окружающей среды.

При комфортной температуре содержание SLC25A34 в бурой жировой ткани мышей было очень низким по сравнению со многими другими органами. После 24 часов воздействия холода уровень белка вырос примерно в 90 раз.

Бурая жировая ткань превратилась из ткани с одним из самых низких уровней SLC25A34 в ткань с самым высоким.

Такой масштаб реакции указывал, что речь идет не просто о случайном изменении экспрессии гена. Белок, вероятно, был частью программы адаптации к холоду.

Дальнейшие эксперименты показали нечто еще интереснее: его работу регулирует не один сигнал.

Биологические часы ставят систему на тормоз

Один из регуляторов SLC25A34 — белок REV-ERBα, участвующий в работе циркадных часов.

Во время периода сна REV-ERBα подавляет активность гена Slc25a34. Перед пробуждением это торможение ослабевает.

Получается своеобразное метаболическое расписание: активность системы меняется в зависимости от времени суток.

Но расписание не абсолютно.

Если организму становится холодно, потребность в тепле важнее обычной циркадной программы. Холод способен снять торможение и усилить экспрессию Slc25a34 независимо от времени суток.

Есть и третий канал управления.

Липидные сигналы активируют ген через другой регулятор — PPARα, белок, участвующий в контроле обмена жирных кислот.

Таким образом, в одной молекулярной системе сходятся три вида информации:

• который сейчас биологический час;
• насколько холодно организму;
• какое топливо доступно клетке.

Именно это делает SLC25A34 особенно интересным.

Голодание и инсулин включили один и тот же механизм

Здесь исследование дает наиболее контринтуитивный результат.

Голодание увеличивало SLC25A34. Это кажется логичным: при недостатке поступающей энергии организм активнее использует собственные энергетические запасы.

Но SLC25A34 увеличивался и под действием инсулина.

На первый взгляд возникает противоречие. Инсулин обычно ассоциируется с состоянием после еды и синтезом энергетических запасов, тогда как голодание — с их мобилизацией.

Почему противоположные сигналы ведут к одному результату?

Ответ меняет привычное представление о работе бурого жира.

Чтобы сжигать жир, клетка сначала может его создавать

Активная бурая жировая клетка не просто открывает склад липидов и начинает расходовать накопленное топливо.

В ней одновременно происходят синтез новых липидов и их окисление.

На первый взгляд это выглядит бессмысленной тратой энергии. Но именно в этом и заключается часть биологического смысла процесса: такой цикл позволяет активно перерабатывать энергетические субстраты и способствует образованию тепла.

Поэтому сигналы «строить жир» и «использовать жир» здесь не обязательно противоречат друг другу. Они могут быть частями одного интенсивно работающего метаболического цикла.

Именно это объясняет парадокс с инсулином и голоданием.

Исследование показывает, насколько условно привычное разделение обмена веществ на два простых режима — «запасать» или «сжигать». Внутри клетки эти процессы способны идти одновременно и быть функционально связаны.

Что именно делает SLC25A34 внутри митохондрий

Авторы предлагают механизм, который объясняет роль нового участника этой системы.

SLC25A34, вероятно, переносит в митохондрии оксалоацетат — небольшую молекулу, участвующую в центральных путях клеточного обмена веществ.

Такой транспорт помогает поддерживать обмен метаболитами между митохондриями и остальной частью клетки. В результате поддерживается цикл, связывающий синтез липидов с их последующим окислением.

Когда исследователи отключали SLC25A34, клетки бурого жира расходовали меньше топлива. У мышей также ослабевала метаболическая реакция бурой жировой ткани, связанная со сжиганием жира.

Но здесь есть важная граница между установленным фактом и моделью.

Совокупность биохимических и метаболических данных поддерживает идею транспорта оксалоацетата через SLC25A34, однако прямое доказательство самого транспортного процесса еще требуется.

Почему формула «калории вошли — калории вышли» ничего не говорит о механизме

Исследование не отменяет энергетический баланс. Организм не может создавать или уничтожать энергию вопреки законам физики.

Но энергетический баланс сам по себе не объясняет, как клетки решают, где, когда и в какой форме эту энергию использовать.

Две ситуации с одинаковым количеством доступной энергии не обязательно означают одинаковую работу конкретной ткани в конкретный момент.

Время суток влияет на экспрессию генов. Холод создает срочную потребность в тепле. Питание меняет гормональные и метаболические сигналы. Жировые клетки должны объединить всю эту информацию и изменить направление потоков веществ.

SLC25A34 оказался одной из молекулярных точек, где эти сигналы сходятся.

Поэтому главный результат работы — не новый способ «сжигать больше калорий», а более глубокое понимание того, как организм распределяет и использует топливо.

У людей появились первые сигналы — но это еще не доказательство эффекта

Большая часть механистических экспериментов выполнена на мышах и клеточных моделях. Однако исследователи провели и несколько анализов, связанных с человеком.

Когда SLC25A34 подавляли в клетках бурой жировой ткани, полученных от четырех человеческих доноров, у трех из четырех снижался расход топлива.

Авторы также проанализировали данные 24 клинических исследований. Более высокая экспрессия SLC25A34 в подкожной белой жировой ткани была связана с более благоприятными показателями метаболического здоровья и меньшей массой тела.

Но слово «связана» здесь принципиально важно.

Такая ассоциация не показывает, что именно SLC25A34 сделал этих людей стройнее или метаболически здоровее. Возможна и обратная причинность, и влияние других факторов.

Поэтому переносить результаты непосредственно на профилактику ожирения или лечение метаболических заболеваний пока рано.

Холодный душ из этого исследования не следует

Связь SLC25A34 с холодом почти неизбежно вызывает практический вопрос: можно ли активировать этот механизм холодным душем или другими популярными вариантами воздействия холодом?

Исследование такого вывода не позволяет сделать.

Эксперименты с сильным увеличением SLC25A34 проводились прежде всего на мышах. Работа не проверяла, приводит ли холодный душ у человека к клинически значимому изменению массы тела через этот механизм.

То же относится к голоданию и времени приема пищи.

Из исследования нельзя заключить, что пропуск завтрака, интервальное голодание или перенос ужина на другое время позволят активировать SLC25A34 настолько, чтобы человек похудел.

Молекулярный механизм и работающая терапевтическая стратегия — совершенно разные уровни доказательств.

Интереснее другое — появился новый уровень управления метаболизмом

Сегодня многие методы лечения ожирения и диабета воздействуют на аппетит, гормональные сигналы, поступление пищи или контроль глюкозы.

Авторы исследования предлагают другую перспективу: потенциально можно воздействовать не только на количество поступающей энергии, но и на механизмы, определяющие, когда и каким образом ткани используют топливо.

До лекарства отсюда далеко.

Нужно понять точную транспортную функцию SLC25A34, последствия длительного изменения его активности и роль белка в других органах. Это особенно существенно потому, что SLC25A34 экспрессируется не только в жировой ткани. Исследователи отмечают его присутствие, в частности, в сердце и возможную роль в метаболизме мозга и печени.

Поэтому вмешательство в такую систему теоретически может иметь эффекты далеко за пределами бурого жира.