Учёные нашли молекулу, которая может вернуть чувствительность рака простаты к лечению

Исследование в Nature показало, как изменение количества одной транспортной РНК переключает опухолевые клетки между чувствительным и устойчивым к терапии состояниями

Почему рак простаты перестаёт реагировать на лекарства

Большинство опухолей предстательной железы на определённых этапах развития зависят от андрогенов — мужских половых гормонов, прежде всего тестостерона.

Андрогены связываются со специальным белком внутри клеток — андрогенным рецептором (AR). После активации этот рецептор регулирует работу генов, поддерживающих рост и выживание опухоли.

На этой зависимости основана значительная часть современной терапии рака простаты.

Одни препараты уменьшают образование андрогенов. Другие, например энзалутамид, апалутамид и даролутамид, блокируют передачу сигнала через андрогенный рецептор.

Проблема в том, что опухоль способна приспосабливаться.

Иногда раковые клетки продолжают использовать андрогенный рецептор, но находят способы обходить действие лекарств. В других случаях происходит более глубокое изменение: клетки постепенно теряют зависимость от исходного механизма роста.

Этот процесс называется клеточной пластичностью.

Особенно опасен переход к нейроэндокринному состоянию, при котором опухолевые клетки приобретают некоторые молекулярные признаки нейроэндокринных клеток.

Такие опухоли нередко оказываются агрессивными и плохо реагируют на препараты, блокирующие андрогенный рецептор.

До сих пор исследователи главным образом искали объяснение подобных изменений в мутациях ДНК, активности генов и механизмах регуляции хроматина.

Новая работа показывает, что важный переключатель может находиться на следующем этапе — непосредственно в процессе производства белков.

Молекула, которую считали обычным участником производства белков

Чтобы понять открытие, необходимо разобраться, как клетка превращает генетическую информацию в белки.

ДНК хранит инструкции. Информация с нужного участка ДНК переписывается в матричную РНК (мРНК), которая затем поступает к рибосомам — клеточным структурам, собирающим белки.

Рибосома считывает последовательность мРНК небольшими фрагментами по три нуклеотида. Каждый такой фрагмент называется кодоном.

Кодоны определяют, какие аминокислоты необходимо последовательно соединить, чтобы получить конкретный белок.

Но рибосома не может самостоятельно подобрать все необходимые аминокислоты.

Для этого существуют транспортные РНК — тРНК.

Каждая такая молекула распознаёт определённые кодоны и доставляет к рибосоме соответствующую аминокислоту.

Долгое время транспортные РНК воспринимались преимущественно как вспомогательные участники синтеза белков.

Однако учёные из Fred Hutch Cancer Center в Сиэтле обнаружили, что изменение количества одной конкретной транспортной РНК способно повлиять на фундаментальные свойства раковой клетки.

Речь идёт о молекуле tRNA1Arg(UCU).

Она участвует в доставке аминокислоты аргинина при считывании соответствующих кодонов.

Исследование под руководством Ен Су Ким и Эндрю Се опубликовано в журнале Nature.

Как одна транспортная РНК меняет поведение раковых клеток

Исследователи сравнили опухолевые клетки, сохраняющие зависимость от андрогенного рецептора, с клетками, которые приобрели устойчивость к гормонально направленной терапии.

Для этого использовали несколько линий рака простаты, генетически модифицированные экспериментальные модели, опухоли мышей и образцы тканей пациентов.

Особое внимание уделили количеству различных транспортных РНК.

Оказалось, что при переходе клеток к состоянию с низкой активностью андрогенного рецептора заметно уменьшалось содержание именно tRNA1Arg(UCU).

Другие близкие по функции транспортные РНК не демонстрировали такого же устойчивого изменения.

Возник принципиальный вопрос.

Является ли снижение tRNA1Arg(UCU) простым следствием превращения опухоли или сама молекула участвует в этом процессе?

Чтобы проверить это, исследователи искусственно уменьшили её количество в клетках, которые первоначально зависели от андрогенного рецептора.

Даже снижение примерно на 25–50% оказалось достаточным, чтобы изменить их поведение.

Активность генов, связанных с андрогенным рецептором, уменьшалась. Одновременно усиливалась активность ряда генов, характерных для нейроэндокринного состояния.

Самое важное — клетки становились устойчивее к энзалутамиду, апалутамиду и даролутамиду.

Таким образом, снижение количества одной транспортной РНК не просто сопровождало лекарственную устойчивость, а могло способствовать её формированию.

Можно ли заставить устойчивую опухоль снова реагировать на лечение?

Следующий эксперимент был ещё интереснее.

Исследователи решили проверить, можно ли обратить обнаруженный процесс.

В клетки, уже утратившие значительную часть зависимости от андрогенного рецептора, вновь вводили генетическую конструкцию, обеспечивающую образование tRNA1Arg(UCU).

После восстановления количества этой молекулы активность андрогенного сигнального пути увеличивалась.

Одновременно ослабевали некоторые признаки нейроэндокринного состояния.

Но главным результатом стало изменение реакции на лекарства.

Ранее устойчивые клетки вновь становились чувствительнее к препаратам, блокирующим андрогенный рецептор.

Эффект наблюдали в нескольких экспериментальных моделях, включая клетки, у которых нечувствительность к андрогенам сформировалась в процессе длительного выращивания в среде с недостатком этих гормонов.

Это принципиально важное наблюдение.

Обычно приобретённую лекарственную устойчивость воспринимают как результат накопления изменений, которые трудно обратить.

Новая работа показывает, что по крайней мере некоторые формы устойчивости могут поддерживаться изменяемым состоянием клеточной системы.

Иными словами, опухолевая клетка не обязательно навсегда теряет прежнюю зависимость от лекарства.

Однако речь пока идёт не об излечении опухоли, а о возвращении чувствительности к конкретному механизму противоопухолевого воздействия.

Как транспортная РНК управляет свойствами опухоли

Здесь исследователи обнаружили наиболее интересную часть механизма.

Оказалось, что tRNA1Arg(UCU) влияет на производство белка SMARCC2.

Этот белок входит в состав комплекса SWI/SNF, который участвует в перестройке хроматина — структуры, в которой упакована ДНК.

Чтобы понять значение этого механизма, представьте книгу с инструкциями, отдельные страницы которой могут быть открыты или закрыты для чтения.

Комплексы ремоделирования хроматина помогают клетке получать доступ к определённым участкам генома.

От этого зависит, какие гены будут активны и какие клеточные программы смогут работать.

SMARCC2 участвует в поддержании активности генетических программ, связанных с андрогенным рецептором.

Но его производство зависит не только от наличия соответствующей матричной РНК.

В последовательности мРНК SMARCC2 присутствуют кодоны AGA, обозначающие аминокислоту аргинин.

Для эффективного считывания этих кодонов в исследованных условиях важна tRNA1Arg(UCU).

Когда её становится меньше, синтез белка SMARCC2 ухудшается.

При этом количество матричной РНК SMARCC2 может практически не меняться.

Получается необычная ситуация: ген продолжает передавать инструкцию, но клетка хуже превращает её в готовый белок.

Снижение SMARCC2 изменяет работу хроматина и ослабляет программы, поддерживающие зависимость от андрогенного рецептора.

Опухолевые клетки получают возможность перейти в другое функциональное состояние.

Когда исследователи восстанавливали количество tRNA1Arg(UCU), производство SMARCC2 улучшалось, а вместе с ним восстанавливались признаки зависимости от андрогенного рецептора.

Дополнительные эксперименты подтвердили роль именно этого белка.

Если после восстановления транспортной РНК искусственно уменьшали количество SMARCC2, клетки вновь теряли часть чувствительности к энзалутамиду.

Так учёные установили функциональную связь между количеством транспортной РНК, синтезом определённого белка и реакцией опухоли на лекарство.

Что показали эксперименты с метастазированием

Исследователи также изучили, связано ли количество tRNA1Arg(UCU) с агрессивностью заболевания.

В одном из экспериментов опухолевые клетки с искусственно сниженным содержанием этой молекулы вводили мышам.

В такой модели уменьшение количества tRNA1Arg(UCU) сопровождалось примерно четырёхкратным увеличением метастазирования.

Это результат конкретного доклинического эксперимента, а не оценка риска метастазов у пациентов.

Затем исследователи проанализировали ткани людей с распространённым раком простаты.

В образцах с нейроэндокринными признаками содержание tRNA1Arg(UCU) было ниже, чем в опухолях, сохранявших активность андрогенного рецептора.

Для анализа экспрессии молекулы использовались образцы 56 пациентов, полученные в рамках программы исследования тканей после смерти.

Отдельный анализ клинических исходов у 35 пациентов выявил связь между низким уровнем tRNA1Arg(UCU), более быстрым появлением костных метастазов и меньшей продолжительностью жизни.

Однако это наблюдательные данные.

Они не доказывают, что снижение транспортной РНК само по себе сокращает жизнь пациента.

Кроме того, небольшая численность клинической выборки ограничивает точность выводов.

Тем не менее результаты позволяют рассматривать tRNA1Arg(UCU) как потенциальный биомаркер — молекулярный показатель, который в будущем может помочь оценивать биологическое состояние опухоли.

Почему открытие ещё не означает появления нового лекарства

В эксперименте исследователи смогли повысить содержание tRNA1Arg(UCU) внутри опухолевых клеток.

Но превратить этот подход в лечение человека значительно сложнее.

Необходимо разработать способ доставлять нужную транспортную РНК или обеспечивать её образование преимущественно в опухолевых клетках.

При этом молекула должна сохранять функциональность и не вызывать нежелательных изменений в здоровых тканях.

Это особенно важно, поскольку транспортные РНК участвуют в фундаментальном процессе синтеза белков практически во всех клетках организма.

Кроме того, не все случаи устойчивости рака простаты связаны с переходом к нейроэндокринному состоянию.

Опухоли могут использовать множество других механизмов обхода лекарственного воздействия.

Поэтому восстановление tRNA1Arg(UCU) вряд ли окажется универсальным решением для всех пациентов с резистентным заболеванием.

Пока неизвестно и то, какую долю опухолей с приобретённой устойчивостью можно было бы повторно сделать чувствительными к антиандрогенным препаратам таким способом.

Исследование не включало клинических испытаний терапии на основе tRNA1Arg(UCU).

Следовательно, говорить о доказанной эффективности или безопасности такого лечения у людей преждевременно.

Какие возможности открываются для онкологии

Практическое значение открытия может развиваться в двух направлениях.

Первое — диагностика.

Если дальнейшие исследования подтвердят результаты, измерение количества tRNA1Arg(UCU) в опухолевой ткани потенциально сможет дополнять существующие молекулярные методы оценки рака простаты.

Это может оказаться полезным при определении того, насколько опухоль сохраняет зависимость от андрогенного рецептора.

Второе направление — разработка новых методов лечения.

Вместо поиска очередного способа непосредственно уничтожить устойчивые опухолевые клетки исследователи предлагают изучать возможность изменения их функционального состояния.

Цель такого подхода — вернуть опухоли зависимость от уже существующей лекарственной мишени.

Авторы также обнаружили белки TARDBP и ZSCAN29, участвующие в регуляции образования tRNA1Arg(UCU).

Это расширяет круг молекулярных механизмов, которые предстоит исследовать.

Однако пока неизвестно, можно ли безопасно воздействовать на эти регуляторы для получения терапевтического эффекта.

Следующим этапом должны стать дополнительные доклинические исследования доставки транспортной РНК, оценки безопасности и проверки эффективности в моделях, максимально приближенных к заболеванию человека.

Отдельно потребуется подтвердить, насколько надёжно уровень tRNA1Arg(UCU) предсказывает ответ на терапию у пациентов.