22 октября 2020: FDA одобрило первое лекарство от COVID-19, но научный спор продолжился

Ремдесивир ускорял выздоровление пациентов, однако убедительных доказательств снижения смертности не было

Октябрь 2020 года: лекарство, которого ждали больницы

Осенью 2020 года пандемия COVID-19 продолжала оказывать огромное давление на больницы. Врачи уже научились лучше поддерживать дыхание тяжёлых пациентов, применять кислородную терапию и противовоспалительные средства. Но выбор лекарств, способных непосредственно подавлять размножение коронавируса SARS-CoV-2, оставался крайне ограниченным.

Именно поэтому решение FDA от 22 октября привлекло столь большое внимание.

Американская фармацевтическая компания Гилеад Сайенсиз (Gilead Sciences) получила полноценное одобрение ремдесивира для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 в возрасте от 12 лет и массой тела не менее 40 кг.

Препарат не был совершенно новым для американской медицины. Ещё 1 мая 2020 года FDA разрешило его экстренное применение. Однако экстренное разрешение (Emergency Use Authorization, EUA) отличается от стандартной регистрации: оно позволяет использовать медицинский продукт в чрезвычайной ситуации на основании особой оценки доступных доказательств.

Теперь FDA признало, что представленные данные клинических испытаний позволяют оценить соотношение пользы и риска ремдесивира как благоприятное для утверждённой группы пациентов.

При этом часть детских показаний продолжала регулироваться отдельным экстренным разрешением. Полноценная регистрация не означала автоматического одобрения препарата для всех заболевших COVID-19.

Пять дней, которые решили судьбу регистрации

Главным доказательством эффективности ремдесивира стало исследование ACTT-1, организованное американским Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID).

В нём участвовали 1062 госпитализированных пациента. Одни получали ремдесивир, другие — плацебо. Распределение проводилось случайным образом, а ни пациенты, ни лечащие исследователи не знали, какое лечение назначено конкретному участнику.

Такая схема называется двойным слепым рандомизированным исследованием и позволяет уменьшить влияние случайных различий между группами и ожиданий участников.

Результат оказался статистически убедительным.

Медианное время до выздоровления составляло:

• 10 дней в группе ремдесивира;
• 15 дней в группе плацебо.

Медиана означает, что половина пациентов достигла установленного исследователями состояния выздоровления к указанному сроку. Это не означает, что каждый получивший лекарство выздоравливал ровно на пять дней раньше.

В данном исследовании выздоровлением считалась выписка из больницы либо состояние, при котором пациент больше не нуждался в активной стационарной медицинской помощи, даже если продолжал находиться в больнице по другим причинам.

Для перегруженной системы здравоохранения сокращение времени до клинического восстановления могло иметь существенное значение.

Но существовал и другой показатель.

К 29-му дню оценочная смертность составляла 11,4% среди получавших ремдесивир и 15,2% в группе плацебо. Разница выглядела обнадёживающей, однако статистическая неопределённость не позволяла уверенно утверждать, что препарат снижает вероятность смерти.

Именно здесь проходила принципиальная граница между установленной пользой и ещё не доказанным эффектом.

За семь дней до одобрения ВОЗ опубликовала противоположные по смыслу результаты

15 октября 2020 года Всемирная организация здравоохранения представила промежуточные результаты международного исследования Solidarity.

Его организовали в больницах более чем 30 стран, чтобы оценить несколько потенциальных лекарств против COVID-19, включая ремдесивир.

В отличие от ACTT-1, где основным показателем было время до выздоровления, Solidarity сосредоточилось на других клинически значимых исходах: смертности, необходимости искусственной вентиляции лёгких и продолжительности госпитализации.

Предварительный вывод оказался сдержанным: исследованные схемы лечения, включая ремдесивир, по имеющимся данным практически не влияли либо слабо влияли на 28-дневную смертность и течение заболевания у госпитализированных пациентов.

Получилась необычная историческая последовательность.

15 октября ВОЗ сообщает об отсутствии убедительной пользы ремдесивира по важнейшим показателям тяжёлого COVID-19.

22 октября FDA утверждает ремдесивир как первое официально одобренное лекарство от COVID-19 в США.

На первый взгляд кажется, что две авторитетные медицинские организации сделали взаимоисключающие выводы.

Но это не совсем так.

FDA опиралось на совокупность трёх рандомизированных исследований, включая ACTT-1, и оценивало, достаточно ли доказательств пользы и безопасности для определённого показания.

ВОЗ анализировала, насколько лечение влияет на такие исходы, как смерть, подключение к аппарату ИВЛ и длительность госпитализации.

Эти вопросы связаны, но не тождественны.

Лекарство способно ускорять клиническое восстановление, не демонстрируя при этом убедительного снижения смертности. Оба результата могут быть достоверными одновременно.

Первое зарегистрированное лекарство не обязательно самое эффективное

В этой истории существует ещё одна важная деталь.

К октябрю 2020 года результаты британского исследования RECOVERY уже показали, что дексаметазон — давно известный и недорогой глюкокортикостероид — способен снижать смертность у определённых категорий тяжёлых пациентов с COVID-19, особенно находящихся на искусственной вентиляции лёгких.

Но дексаметазон не получил тогда отдельного регистрационного одобрения FDA именно для лечения COVID-19.

Первым препаратом с таким одобрением стал ремдесивир, для которого убедительнее всего было показано сокращение времени до выздоровления.

Это различие многое объясняет в устройстве фармацевтического рынка.

Историческое первенство в регистрации не обязательно соответствует первенству по величине клинического эффекта. Регуляторное одобрение относится к конкретному препарату, показанию, набору доказательств и установленному соотношению пользы и риска.

Поэтому выражение «первое одобренное лекарство» не следует автоматически понимать как «первое действительно полезное лекарство» или «лучшее доступное лечение».

Почему время назначения может изменить результат

Ремдесивир относится к противовирусным препаратам прямого действия.

Он представляет собой пролекарство: после введения организм преобразует его в активное соединение, способное нарушать работу вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы.

Этот фермент необходим коронавирусу для копирования собственного генетического материала. Подавляя его работу, препарат препятствует размножению вируса.

Однако COVID-19 не сводится исключительно к вирусной репликации.

На ранних этапах инфекции значительная часть патологического процесса непосредственно связана с размножением SARS-CoV-2. При тяжёлом течении всё большую роль могут играть воспалительные реакции, повреждение тканей и нарушения работы органов.

Из этого следует биологически обоснованная гипотеза: противовирусное средство может приносить наибольшую пользу тогда, когда размножение вируса ещё существенно влияет на развитие болезни.

На более поздней стадии подавление вирусной репликации не обязательно способно быстро устранить уже возникшие повреждения.

Эта логика помогает понять, почему результаты применения ремдесивира могли различаться между группами пациентов.

Но она не доказывает, что все расхождения между ACTT-1 и Solidarity объяснялись исключительно временем начала лечения. На результаты также влияли состав участников, тяжесть заболевания, организация медицинской помощи и методы оценки эффективности.

Что произошло после решения FDA

Научная дискуссия продолжилась.

20 ноября 2020 года ВОЗ опубликовала условную рекомендацию против применения ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19.

Основанием стало отсутствие достаточно убедительных доказательств положительного влияния на выживаемость и другие важные для пациентов исходы.

Условная рекомендация — не то же самое, что утверждение о полной бесполезности препарата. Она означает, что при существующей неопределённости соотношение ожидаемой пользы, риска и затрат не позволяет рекомендовать его широкое применение в соответствующей клинической ситуации.

При этом регистрация FDA не была отменена.

Произошло именно то, что возможно в современной доказательной медицине: регулятор и международная организация, разрабатывающая клинические рекомендации, по-разному оценили применение одного лекарства на основании отличающихся задач и критериев.

Дальнейшие исследования существенно дополнили картину.

В декабре 2021 года были опубликованы результаты исследования PINETREE, в котором оценивали трёхдневный курс внутривенного ремдесивира у негоспитализированных пациентов с факторами риска тяжёлого COVID-19. Лечение начинали в течение семи дней после появления симптомов.

В исследовании участвовали 562 человека.

Госпитализация по поводу COVID-19 или смерть от любой причины в течение 28 дней были зарегистрированы:

• у 2 из 279 пациентов (0,7%) в группе ремдесивира;
• у 15 из 283 пациентов (5,3%) в группе плацебо.

Относительное снижение риска составило 87%.

Однако ни один участник в течение периода наблюдения не умер. Поэтому результат фактически отражал предотвращение госпитализаций, а не доказанное уменьшение смертности.

Эти данные стали важным аргументом в пользу раннего противовирусного лечения пациентов из групп высокого риска.

В январе 2022 года FDA расширило показания ремдесивира для определённых негоспитализированных пациентов. А 22 апреля 2022 года ВОЗ рекомендовала рассматривать его применение при нетяжёлом COVID-19 у людей с высоким риском госпитализации.

Таким образом, дальнейшее развитие доказательной базы привело не к простому ответу «работает» или «не работает», а к более точному определению ситуаций, в которых препарат способен принести пользу.

Почему эта история важна сегодня

История ремдесивира показывает, насколько важно различать конечные точки клинического исследования — конкретные результаты, по которым оценивают эффективность лечения.

Сокращение времени до выздоровления, предотвращение госпитализации и снижение смертности — разные достижения. Каждое имеет самостоятельное значение, но одно не позволяет автоматически утверждать наличие другого.

Для пациента более быстрое восстановление может означать меньше дней болезни. Для больницы — потенциальное сокращение потребности в стационарных ресурсах. Для врача — дополнительную возможность лечения конкретной группы пациентов.

При этом внутривенное введение ремдесивира требует соответствующей медицинской инфраструктуры. Необходимо учитывать возможные нежелательные реакции, включая повышение активности печёночных ферментов и реакции, связанные с инфузией.

Для фармацевтической индустрии этот случай особенно показателен.

Получение регистрации создаёт возможности для коммерческого применения и включения препарата в практику здравоохранения. Но оно не завершает изучение лекарства, не обеспечивает ему постоянного приоритета перед конкурентами и не гарантирует одинаковой пользы для всех пациентов.

Кроме того, результаты исследований, проведённых в начале пандемии, нельзя безоговорочно переносить на другие периоды, когда изменились вирусные варианты, распространённость иммунитета после вакцинации и инфекции, а также доступные методы лечения.

Особенно важно, что FDA и ВОЗ решали разные задачи. Регулятор устанавливал, можно ли разрешить применение препарата по определённому показанию. Разработчики клинических рекомендаций оценивали, какое место ему следует занимать среди возможных вариантов медицинской помощи.

Научное развитие не прекратилось после исторического решения 22 октября 2020 года. Именно последующие исследования помогли уточнить, каким пациентам, на какой стадии заболевания и с какой ожидаемой пользой следует назначать ремдесивир.