Память ещё не подводит. Но мозг уже может сигнализировать о риске

Исследователи обнаружили особенности взаимодействия областей мозга, связанные с будущим когнитивным снижением

Почему учёные сравнили людей с исключительной памятью и пациентов с болезнью Альцгеймера

Исследователи использовали необычный подход: вместо сравнения пациентов с деменцией и обычных пожилых людей они выбрали две крайности когнитивного старения.

Первая группа состояла из людей не моложе 75 лет, сохранивших исключительно высокие способности к запоминанию. Их называют SuperAgers — людьми с необычно хорошо сохранённой памятью в пожилом возрасте.

Вторую группу составляли пациенты с диагностированной болезнью Альцгеймера.

В первоначальный анализ вошли 180 SuperAgers и 110 пациентов с болезнью Альцгеймера — всего 290 человек. Затем разработанную модель независимо проверили ещё на 143 участниках: 64 SuperAgers и 79 пациентах с болезнью Альцгеймера.

Задача заключалась в поиске особенностей организации мозговых сетей, отличающих исключительную когнитивную устойчивость от выраженной нейродегенерации.

Для этого использовали функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) в состоянии покоя.

В отличие от обычной структурной МРТ, позволяющей оценивать анатомию мозга, функциональная МРТ регистрирует изменения сигнала, связанного с насыщением крови кислородом. Эти изменения косвенно отражают активность нервных клеток.

Если сигналы двух областей мозга изменяются согласованно, исследователи могут оценить степень их функциональной связи.

Совокупность таких взаимосвязей называют функциональным коннектомом.

Учёные разделили мозг на 100 областей и проанализировали 4950 парных функциональных связей между ними.

Затем алгоритм машинного обучения выделил сочетания признаков, наиболее характерные для каждой из двух групп.

Особенно значимыми оказались связи с участием лобной, височной, теменной и островковой коры.

Эти области участвуют в памяти, внимании, когнитивном контроле и эмоциональной регуляции.

Интересно, что у пациентов с болезнью Альцгеймера некоторые связи были слабее, чем у SuperAgers, а другие — сильнее.

Выявленные особенности объединили в показатель ARC — Alzheimer’s Resilience-Vulnerability Connectome, который можно перевести как «коннектом устойчивости и уязвимости к болезни Альцгеймера».

У 1315 человек память была сохранна. Но дальнейшие траектории оказались разными

После разработки ARC исследователи проверили, способен ли этот показатель обнаруживать различия среди людей, не имеющих когнитивных нарушений.

Для этого использовали две дополнительные выборки:

• 818 взрослых без когнитивных нарушений из исследовательских проектов OASIS-3 и Harvard Aging Brain Study.
• 497 взрослых без когнитивных нарушений из независимого проекта Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Таким образом, 1315 человек участвовали в анализе последующего когнитивного снижения, а ещё 433 человека ранее использовались для разработки и проверки модели на контрастных группах.

Всего четыре исследовательские группы включали 1748 участников.

Алгоритм распределил 1315 взрослых с исходно сохранными когнитивными функциями по двум категориям.

У одних функциональная организация мозга больше напоминала профиль SuperAgers — SA-like.

У других она была ближе к профилю пациентов с болезнью Альцгеймера — AD-like.

Эти обозначения отражали сходство мозговых сетей, а не наличие или отсутствие заболевания.

При первоначальном обследовании обе группы демонстрировали в целом сопоставимые когнитивные результаты.

Однако последующее наблюдение выявило различия.

У людей с AD-like профилем быстрее ухудшались показатели памяти, внимания, исполнительных функций и общего когнитивного состояния.

Исполнительные функции — это способности планировать действия, переключаться между задачами и контролировать собственное поведение.

Кроме того, в этой группе чаще наблюдался переход от сохранных когнитивных функций к умеренным когнитивным нарушениям или болезни Альцгеймера.

Продолжительность наблюдения различалась между исследовательскими наборами данных. Для большинства участников она составляла примерно пять-шесть лет, а наиболее длительные наблюдения охватывали до 12 лет.

Выявленные закономерности воспроизводились в обеих выборках.

Таким образом, особенности мозговых сетей оказались связаны с будущими когнитивными изменениями, которые ещё не проявлялись при первоначальном тестировании.

Самое неожиданное: исходные показатели амилоида тоже не различались

Болезнь Альцгеймера связана с патологическими изменениями двух белков — бета-амилоида и тау.

Бета-амилоид способен образовывать внеклеточные отложения, известные как амилоидные бляшки. Изменённый тау-белок накапливается внутри нервных клеток в виде патологических структур, нарушающих их работу.

Эти изменения можно исследовать с помощью специальных методов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Учёные проверили, различались ли две группы по этим биомаркерам уже на момент первоначального обследования.

Статистически значимых различий в исходной амилоидной и тау-нагрузке обнаружено не было.

Но при дальнейшем наблюдении у участников с AD-like профилем бета-амилоид накапливался быстрее.

Особенно заметные различия наблюдались в лобных и височных областях мозга.

При этом статистически значимого расхождения в скорости накопления тау-белка исследователи не обнаружили.

Это один из ключевых результатов работы.

Получается, что характер функциональных связей содержал информацию о последующей траектории накопления амилоида, которую не удавалось получить только из сравнения исходных показателей ПЭТ.

Однако исследование не доказывает, что изменения мозговых сетей обязательно предшествуют любым молекулярным признакам болезни.

У некоторых участников патологические процессы могли уже развиваться. Не установлено и то, являются ли изменения функциональных связей причиной последующего накопления амилоида или отражают другие ранние процессы.

Биологический возраст мозга оказался связан с показателем ARC

Исследователи также проверили связь ARC с расчётным биологическим возрастом мозга.

Для его оценки алгоритм анализировал характеристики функциональных связей и определял, какому возрасту они статистически соответствуют.

Разность между расчётным и паспортным возрастом называют brain age gap.

Например, если человеку 70 лет, а модель оценивает его мозг как соответствующий 78 годам, положительная разница составляет восемь лет.

Это не буквальное измерение старения нервных клеток, а статистический показатель.

В обеих исследовательских выборках ARC был связан с этой разницей.

У людей с AD-like профилем расчётный возраст мозга чаще превышал хронологический возраст сильнее, чем у участников с SA-like профилем.

При этом связь ARC с расчётным возрастом мозга оказалась сильнее, чем с паспортным возрастом.

Хотя участники двух групп несколько различались по возрасту, дополнительные статистические проверки показали, что возрастные различия не объясняли полностью наблюдавшиеся расхождения в когнитивных траекториях.

Результат подтверждает, что функциональная организация мозговых сетей отражает индивидуальные особенности когнитивного старения, не сводящиеся только к количеству прожитых лет.

Насколько точно новая модель предсказывает болезнь Альцгеймера

В первоначальной группе из 290 SuperAgers и пациентов с болезнью Альцгеймера модель достигла показателя AUC 0,85.

AUC характеризует способность алгоритма различать две категории людей: значение 0,5 соответствует случайному угадыванию, а 1,0 — идеальному различению.

В независимой проверочной выборке из 143 человек AUC составила 0,72.

Эти значения относятся к задаче различения людей с исключительно сохранной памятью и пациентов с уже диагностированной болезнью Альцгеймера.

AUC 0,85 не означает, что модель с точностью 85% предсказывает развитие заболевания у здорового человека.

Для индивидуального прогноза необходимо учитывать возраст, распространённость заболевания, сопутствующие болезни и другие факторы.

Авторы также проверили, улучшает ли ARC прогноз в сравнении с традиционными показателями риска.

Оказалось, что добавление ARC повышало способность моделей различать участников по вероятности последующего перехода к умеренным когнитивным нарушениям или болезни Альцгеймера даже после учёта демографических характеристик, генетических данных APOE и исходных биомаркеров амилоида и тау.

Это подтверждает потенциальную самостоятельную ценность информации о функциональных связях мозга.

Однако до клинического применения остаётся несколько существенных ограничений.

Во-первых, необходима проверка модели в более разнообразных популяциях.

Во-вторых, функциональная МРТ чувствительна к условиям сканирования и особенностям обработки данных.

В-третьих, исследование не охватывало в полной мере другие распространённые причины когнитивного ухудшения, включая сосудистые заболевания мозга.

Кроме того, работа имела наблюдательный характер и не позволяет установить причинно-следственные связи.

Поэтому обнаруженный профиль пока нельзя считать специфическим ранним признаком болезни Альцгеймера.

Можно ли изменить неблагоприятный профиль мозговых сетей

Исследование открывает ещё один вопрос: возможно ли изменить функциональную организацию мозга таким образом, чтобы повысить его устойчивость к когнитивному старению?

Среди потенциальных направлений дальнейших исследований рассматриваются когнитивные тренировки и методы неинвазивной стимуляции мозга.

Один из таких методов — транскраниальная магнитная стимуляция, при которой на активность определённых областей мозга воздействуют магнитными импульсами.

Однако пока неизвестно, можно ли с помощью подобных вмешательств устойчиво изменить ARC и приведёт ли это к снижению риска болезни Альцгеймера.

Более того, исследование не установило, является ли неблагоприятный функциональный профиль непосредственной причиной когнитивного ухудшения, следствием ранних патологических процессов или отражением нескольких механизмов одновременно.

Поэтому ARC пока остаётся исследовательским показателем, а не готовым клиническим тестом.

Нет оснований рекомендовать массовое проведение функциональной МРТ для поиска этого профиля у людей без симптомов.

Для практической медицины значение работы заключается в другом: оценка риска когнитивного снижения в будущем может потребовать учитывать не только результаты тестов и молекулярные биомаркеры, но и особенности организации мозговых сетей.

Если дальнейшие исследования подтвердят прогностическую ценность ARC, такой подход может помочь врачам точнее выделять людей, нуждающихся в более внимательном наблюдении или ранних профилактических вмешательствах.