Опухоли после Zolgensma: что выяснили врачи и Новартис

После Zolgensma выявлены девять случаев опухолей: почему новые данные меняют оценку безопасности генной терапии

Девять сообщений об опухолях и два случая с генетическими доказательствами

6 ноября 2026 года агентство Reuters сообщило, что Novartis признал наличие двух случаев опухолей у детей с признаками возможной связи с препаратом Zolgensma.

С момента первого одобрения препарата в 2019 году компания получила девять сообщений о развитии опухолей у пациентов, ранее прошедших лечение. Всего, по данным производителя, Zolgensma получили более 6000 детей в рамках клинических исследований, программ раннего доступа и коммерческого применения.

Наиболее существенная новая информация касается результатов исследования опухолевой ткани.

В двух случаях специалисты обнаружили признаки интеграции ДНК вирусного вектора, использованного для доставки терапевтического гена, в геном пациентов. Такая находка имеет принципиальное значение, поскольку встраивание чужеродной ДНК потенциально способно нарушать работу генов, регулирующих размножение клеток.

Дополнительные подробности предоставила британская национальная междисциплинарная команда специалистов по Zolgensma. Согласно опубликованному 6 ноября сообщению организации Muscular Dystrophy UK, патологическое исследование было проведено для трёх из девяти опухолей.

Британские специалисты охарактеризовали две опухоли как связанные с лечением, а третью — как предположительно не связанную с ним.

Novartis использует более осторожную формулировку: в двух случаях обнаружены признаки интеграции ДНК вектора. Это важное различие. Наличие генетического материала препарата в опухолевых клетках ещё не во всех обстоятельствах доказывает, что именно его интеграция запустила злокачественный процесс.

Компания сообщила, что оба ребёнка получили лечение по поводу опухолей и продолжают находиться под медицинским наблюдением.

При этом публично не раскрыты типы новообразований, возраст пациентов на момент их обнаружения, локализация опухолей и подробные результаты молекулярного анализа.

Zolgensma: одна инфузия вместо пожизненного дефицита белка

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — наследственное заболевание, при котором постепенно погибают мотонейроны, нервные клетки, управляющие движением мышц.

Основная причина заболевания связана с нарушением работы гена SMN1. В норме он обеспечивает образование белка SMN, необходимого для выживания и функционирования мотонейронов.

При недостатке этого белка мышцы постепенно слабеют и атрофируются. Тяжёлые формы СМА без лечения могут приводить к утрате способности самостоятельно двигаться, дышать и глотать, а также к ранней смерти.

Онасемноген абепарвовек, продаваемый под торговым названием Zolgensma, представляет собой генозаместительную терапию.

Препарат доставляет в клетки функциональную копию гена, кодирующего белок SMN. Для доставки используется модифицированный аденоассоциированный вирус девятого серотипа — AAV9.

Вирус лишён способности самостоятельно размножаться и используется как транспортная система. После однократной внутривенной инфузии генетическая конструкция попадает в клетки и обеспечивает выработку необходимого белка.

Важная особенность технологии заключается в том, что препарат не исправляет непосредственно повреждённый ген SMN1 в хромосомах пациента. Он предоставляет клеткам дополнительную функциональную копию генетической инструкции.

В США Zolgensma одобрен для детей младше двух лет с определёнными генетическими формами СМА. В Европейском союзе критерии назначения отличаются и учитывают тип заболевания и количество копий гена SMN2.

Клиническое значение терапии подтверждено исследованиями. В одном из основных исследований, представленных Европейским агентством по лекарственным средствам, 20 из 22 детей оставались живы и не нуждались в постоянной искусственной вентиляции лёгких после 14 месяцев наблюдения. Для тяжёлой формы СМА такой результат существенно отличается от естественного течения заболевания без лечения.

Однако способность препарата сохранять жизнь и двигательную функцию не отменяет необходимости изучать его отдалённую безопасность.

Почему вирусная ДНК может стать источником онкологического риска

Ключевая особенность аденоассоциированных вирусных векторов заключается в том, что доставленная ими ДНК преимущественно существует в ядре клетки отдельно от хромосом.

Такие внехромосомные структуры называют эписомами.

Именно это свойство долгое время рассматривалось как одно из преимуществ AAV-технологий: для терапевтического действия не требуется обязательное встраивание нового генетического материала в геном человека.

Однако преимущественно внехромосомное существование не означает полного отсутствия интеграции.

Исследования показали, что фрагменты ДНК аденоассоциированных векторов иногда способны встраиваться в хромосомы клеток.

Сам факт интеграции не обязательно приводит к заболеванию. Значение имеет место встраивания и его последствия.

Если генетический материал оказывается в участке, регулирующем рост и деление клеток, он теоретически может изменить активность соседних генов.

Например, потенциально возможно нарушение работы механизмов, ограничивающих клеточное размножение, или изменение активности генов, способствующих росту опухоли.

Подобный механизм называют инсерционным онкогенезом — развитием опухоли, которому способствует встраивание генетического материала в геном клетки.

Но для установления причинной связи необходимо больше, чем обнаружение вирусной последовательности.

Исследователям важно определить точное место интеграции, выяснить, затронуты ли гены, связанные с опухолевым ростом, и установить, присутствует ли одинаковая генетическая вставка во множестве клеток новообразования.

Последнее может свидетельствовать о том, что опухоль возникла из клетки, в которой произошло соответствующее событие интеграции.

Именно такие молекулярные исследования способны помочь отличить случайное присутствие генетического материала препарата от ситуации, когда его встраивание действительно участвовало в развитии опухоли.

Пока подробности анализов двух пациентов публично не представлены, окончательная интерпретация остаётся ограниченной.

Риск был известен до появления новых сообщений

Онкологическая безопасность AAV-терапии не стала неожиданной проблемой ноября 2026 года.

В американской инструкции Zolgensma, обновлённой в июне 2026 года, уже присутствовал специальный раздел о риске интеграции вирусного вектора и потенциальной опухолеобразующей активности.

В документе указывалось, что интеграция рекомбинантной AAV-ДНК в геном человека ранее наблюдалась, однако клиническое значение отдельных событий оставалось неизвестным.

Инструкция также содержала информацию о сообщениях об опухолях после регистрации препарата. При этом по результатам имевшихся на тот момент исследований причинная связь с Zolgensma не считалась установленной.

Ноябрьские данные добавляют существенную информацию к существовавшему предупреждению.

Если последующий анализ подтвердит, что интеграция вектора непосредственно участвовала в возникновении опухолей, оценка риска может измениться: от преимущественно теоретического предположения к документированному механизму нежелательного действия.

Однако даже такой результат не будет означать, что все девять зарегистрированных опухолей вызваны препаратом.

Регуляторам предстоит отдельно оценить достоверность причинной связи, вероятность подобных событий и возможные последствия для условий применения терапии.

На момент публикации Reuters 6 ноября FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам не предоставили агентству официальных комментариев по новым сообщениям.

Почему девять случаев среди 6000 пациентов не позволяют рассчитать риск

Сопоставление девяти сообщений об опухолях с более чем 6000 получивших препарат детей может создавать впечатление, что частота осложнения уже известна.

Но такой расчёт был бы методологически некорректным.

Прежде всего девять сообщений не означают девять подтверждённых случаев опухолей, вызванных генотерапией. В нескольких случаях причинная связь не установлена, а информация об обследовании остаётся неполной.

Кроме того, пациенты получили лечение в разные годы и имеют неодинаковую продолжительность последующего наблюдения.

Если потенциальное осложнение развивается спустя годы после инфузии, дети, получившие препарат недавно, ещё не прошли сопоставимый период риска.

Существует и проблема полноты регистрации. Спонтанные сообщения о нежелательных явлениях не гарантируют выявления каждого случая.

Наконец, для оценки дополнительного онкологического риска необходимо понимать, насколько часто аналогичные опухоли возникают у детей со СМА без воздействия конкретного геннотерапевтического препарата.

Без такой сравнительной информации нельзя надёжно определить, насколько наблюдаемое число событий отличается от ожидаемого фонового уровня.

Для семей детей со СМА главный вопрос — нужно ли менять наблюдение

Публикация новых сведений имеет непосредственное значение для родителей детей, уже получивших Zolgensma, и семей, которым только предстоит выбирать лечение.

Здесь особенно важно отделить необходимость исследования сигнала безопасности от решений, которые должны приниматься в клинической практике.

Британская национальная команда специалистов по Zolgensma 6 ноября сообщила, что на основании доступной информации пока не рекомендует изменять обычную программу медицинского наблюдения детей.

Дополнительные обследования, сканирования или лабораторные исследования исключительно в связи с этими сообщениями также пока не рекомендованы.

Это позиция британских специалистов на определённую дату, а не универсальное международное клиническое руководство. Рекомендации в других странах могут отличаться и изменяться по мере появления новых данных.

Родителям детей, ранее получивших препарат, целесообразно обсуждать индивидуальные вопросы со специалистами по нервно-мышечным заболеваниям, не заменяя плановое наблюдение самостоятельным поиском предполагаемых осложнений.

Для семей, рассматривающих генную терапию, ситуация требует внимательного сопоставления преимуществ и рисков.

Альтернативные зарегистрированные методы лечения СМА включают нусинерсен (Spinraza) и рисдиплам (Evrysdi).

Эти препараты повышают образование функционального белка SMN через изменение обработки РНК, связанной с геном SMN2, и не используют доставку дополнительной копии гена с помощью AAV-вектора.

Следовательно, конкретный риск интеграции вирусной ДНК для них не характерен. Однако у каждой терапии существуют собственные ограничения, особенности введения и профиль безопасности.

При тяжёлых формах СМА своевременное начало эффективного лечения имеет критическое значение, поскольку уже погибшие мотонейроны восстановить значительно сложнее.

Поэтому появление нового сигнала безопасности само по себе не означает, что следует откладывать терапию без индивидуальной медицинской оценки.

Генная терапия сталкивается с проблемой, которую невозможно решить короткими исследованиями

История Zolgensma показывает фундаментальную особенность нового поколения лекарственных технологий.

Традиционные препараты обычно можно отменить, изменить дозировку или прекратить их применение при развитии нежелательного действия.

С однократно введённой генной терапией ситуация принципиально отличается.

Доставленный генетический материал может сохраняться в клетках длительное время, а воздействие препарата продолжается после завершения самой процедуры введения.

Поэтому оценка безопасности не может ограничиваться несколькими месяцами или даже первыми годами после лечения.

В рекомендациях FDA по долгосрочному наблюдению после генной терапии отдельно подчёркивается необходимость выявлять отсроченные нежелательные последствия. Продолжительность такого наблюдения определяется характеристиками технологии и потенциальными рисками.

Для Zolgensma эта задача особенно значима: препарат вводят в раннем детстве, а значит, оценка долгосрочных последствий в идеале должна охватывать значительную часть последующей жизни пациента.

Новые сообщения могут усилить внимание к качеству регистров пациентов, полноте информации о новообразованиях и методам молекулярного исследования опухолевой ткани.

Они также могут повлиять на развитие последующих поколений генной терапии.

Для разработчиков становится всё важнее не только обеспечивать эффективную доставку терапевтического гена, но и подтверждать, что используемая система минимизирует вероятность нежелательной интеграции.

При этом результаты оценки одного препарата нельзя автоматически переносить на все генные терапии. Риск зависит от типа вектора, доставляемой конструкции, дозы, распределения препарата по тканям и других характеристик.