Почему иммунотерапия рака иногда атакует здоровые органы

Ученые обнаружили механизм, который связывает опасные осложнения иммунотерапии с состоянием защитных иммунных клеток, питанием и кишечным микробиомом

Почему лечение рака может заставить иммунитет атаковать собственный организм

Современная иммунотерапия использует способность иммунной системы распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Один из наиболее распространенных подходов — применение ингибиторов иммунных контрольных точек.

В норме иммунные клетки имеют специальные механизмы торможения. Они необходимы, чтобы защитная реакция не продолжалась бесконтрольно и не повреждала здоровые ткани.

Опухоли научились использовать эти механизмы для собственной защиты. Например, через сигнальный путь PD-1 они могут подавлять активность T-лимфоцитов, способных распознавать раковые клетки.

Препараты, блокирующие такие контрольные точки, снимают ограничения и позволяют иммунным клеткам активнее атаковать опухоль.

Проблема заключается в том, что активированный иммунитет не всегда ограничивается злокачественными клетками.

В некоторых случаях воспаление развивается в кишечнике, печени, легких, коже и других органах. Эти реакции называют иммуноопосредованными нежелательными явлениями, или irAEs.

В зависимости от применяемых препаратов и схем лечения такие осложнения встречаются у значительной части пациентов. В материалах Питтсбургского университета приводится оценка 20-40%, а частота тяжелых реакций в отдельных группах может достигать 25%.

Большинство нежелательных реакций не являются жизнеугрожающими, однако тяжелые осложнения могут потребовать госпитализации, подавления иммунной активности и прекращения противоопухолевой терапии.

Особенно сложна ситуация, когда лекарство эффективно сдерживает опухоль, но пациент не может продолжать лечение из-за воспаления здоровых органов.

Именно этот конфликт попытались разрешить исследователи.

Почему ученые изменили питание лабораторных мышей

Долгое время изучению осложнений иммунотерапии мешала неожиданная проблема: у обычных лабораторных мышей они возникали значительно реже, чем у пациентов.

Даже интенсивное воздействие на иммунные контрольные точки не всегда вызывало воспаление, сопоставимое с клинической картиной у людей.

Руководитель исследования Эбигейл Оверакре-Делгофф и ее коллеги предположили, что дело может быть не только в особенностях иммунной системы.

Лабораторные животные обычно получают стандартизированное питание, содержащее достаточное количество пищевых волокон. Между тем рацион многих людей существенно отличается.

Исследователи создали экспериментальную модель LISA, в которой мышей переводили на питание западного типа: с высоким содержанием жиров и переработанных углеводов, но низким содержанием клетчатки.

Такую диету животные получали в течение двух недель до начала терапии антителами против PD-1, а затем продолжали получать во время лечения.

Результат оказался показательным.

У мышей развивалось воспаление сразу в нескольких органах, включая кишечник, печень, кожу и легкие. В тканях накапливались активированные иммунные клетки и повышалась продукция воспалительных сигнальных молекул.

Таким образом, исследователям удалось воспроизвести многие особенности нежелательных иммунных реакций, наблюдаемых у пациентов.

Но питание оказалось лишь частью механизма.

Как кишечные бактерии влияли на тяжесть воспаления

Следующим этапом стало изучение кишечного микробиома — сообщества микроорганизмов, населяющих пищеварительный тракт.

У мышей, получавших западный рацион, заметно изменился состав кишечных бактерий. В частности, исследователи обнаружили значительное увеличение относительной численности Akkermansia muciniphila.

Эта бактерия представляет особый интерес.

В других исследованиях ее присутствие в определенных условиях связывали с благоприятными метаболическими показателями и ответом на противоопухолевую иммунотерапию.

Однако в новой экспериментальной модели чрезмерное размножение Akkermansia muciniphila сопровождалось истончением защитного слизистого слоя кишечника и усилением воспаления.

Это не означает, что бактерия сама по себе вредна.

Ученые отдельно проверили ее действие и обнаружили, что присутствия одного этого микроорганизма недостаточно для воспроизведения всей картины осложнений. Значение имело сочетание питания, микробного сообщества и иммунной реакции.

Чтобы проверить роль микробиома, исследователи переносили кишечные микроорганизмы между животными.

Микробиота мышей, получавших западный рацион, могла усиливать воспаление у реципиентов. При этом перенос микробиоты от менее восприимчивых животных в некоторых экспериментах ослаблял воспалительную реакцию.

Дополнительную проверку провели с использованием человеческого микробиома.

Из 20 здоровых доноров исследователи выбрали двух с существенно различавшимся питанием. Их кишечные микроорганизмы переносили мышам, выращенным без собственной микробиоты.

Наиболее выраженное воспаление наблюдалось у животных, получивших микробиоту донора с западным типом питания и продолжавших питаться аналогичным образом.

Это позволило установить, что восприимчивость к осложнениям зависит не только от микробов, но и от пищевой среды, в которой они существуют.

Однако наиболее интересное открытие ожидало ученых при исследовании иммунных клеток.

Клеток, защищающих от воспаления, оказалось больше — но работали они хуже

В иммунной системе существуют регуляторные T-лимфоциты, или Treg.

Их задача — ограничивать чрезмерную активность других иммунных клеток и поддерживать иммунную толерантность, то есть способность организма не атаковать собственные ткани.

Можно представить иммунную систему как автомобиль, в котором одни T-клетки отвечают за ускорение защитной реакции, а регуляторные клетки помогают вовремя включать торможение.

Исследователи ожидали, что при тяжелом воспалении количество Treg будет снижаться.

Но обнаружилось другое.

В пораженных тканях мышей регуляторных T-клеток становилось даже больше. При этом они значительно хуже подавляли воспаление.

Клетки переходили в нестабильное функциональное состояние, которое ученые называют Treg fragility — функциональной нестабильностью регуляторных T-лимфоцитов.

Такие клетки сохраняют часть характерных признаков Treg, но постепенно теряют способность эффективно контролировать иммунную реакцию.

В частности, у них снижалась активность белка FOXP3, необходимого для поддержания регуляторных свойств, и повышалась продукция воспалительных молекул.

Это принципиально меняет представление о механизме осложнений.

Проблема может заключаться не в недостаточном количестве защитных клеток, а в том, что они присутствуют, но перестают выполнять свою работу.

В результате активированные CD8+ T-лимфоциты, способные уничтожать клетки-мишени, получают больше возможностей повреждать здоровые ткани.

Как интерферон-гамма превратился в ключ к управлению воспалением

Дальнейшие эксперименты позволили определить один из важных молекулярных механизмов.

Исследователи сосредоточились на интерфероне-гамма, или IFN-γ.

Это сигнальный белок иммунной системы, участвующий в противовирусной и противоопухолевой защите. Он помогает активировать клетки, которые распознают и уничтожают опасные мишени.

Однако действие интерферона-гамма зависит от того, какие клетки получают его сигнал и в каком состоянии они находятся.

В экспериментальной модели избыточная активность этого сигнального пути была связана с потерей устойчивости регуляторных T-лимфоцитов.

Чтобы проверить причинную роль механизма, ученые использовали генетически модифицированных мышей.

В одном эксперименте регуляторные T-клетки лишали рецептора IFN-γR1, необходимого для восприятия сигнала интерферона-гамма. В другом — подавляли способность именно этих клеток производить IFN-γ.

Оба подхода повышали устойчивость Treg и уменьшали воспалительные изменения.

При этом противоопухолевый ответ не ухудшался. В одной из экспериментальных моделей контроль роста опухоли даже несколько улучшился.

Это особенно важный результат.

До сих пор снижение токсичности иммунотерапии нередко требовало подавления иммунной активности в целом. Возникало опасение, что уменьшение воспаления одновременно ослабит защиту от опухоли.

Новые эксперименты показывают, что эти два эффекта потенциально можно разделить.

Но здесь существует принципиальное ограничение: ученые воздействовали на сигнальный путь избирательно в регуляторных T-клетках с помощью генетических методов.

Это не означает, что системная блокада интерферона-гамма у пациентов будет столь же безопасной или сохранит противоопуховый эффект.

Почему клетчатка и метаболиты привлекли внимание исследователей

Ученые также проверили, можно ли изменить воспалительную реакцию без прямого вмешательства в иммунные сигнальные пути.

Одним из способов стало возвращение животных с западного рациона на стандартное питание, содержащее больше клетчатки.

Это сопровождалось уменьшением воспаления и повышением функциональной устойчивости регуляторных T-клеток.

Дополнительно исследователи изучили раффинозу и L-цитруллин.

Раффиноза — сложный углевод, встречающийся в некоторых растительных продуктах, включая бобовые. L-цитруллин — аминокислота, участвующая в обменных процессах организма.

В экспериментальной модели оба вещества уменьшали выраженность воспалительных повреждений в нескольких органах. Наиболее выраженный защитный эффект наблюдался при использовании раффинозы.

Это указывает на возможную роль метаболитов — небольших молекул, образующихся или преобразующихся в результате обмена веществ и деятельности кишечных микроорганизмов.

Однако эти результаты нельзя интерпретировать как доказательство того, что добавки с раффинозой или цитруллином предотвращают осложнения иммунотерапии у людей.

Подобных клинических испытаний в рамках исследования не проводилось.

Кроме того, питание онкологических пациентов требует индивидуального подхода. Выраженные желудочно-кишечные симптомы, нарушения питания и особенности основного заболевания могут ограничивать возможность изменения рациона.

Что удалось подтвердить у пациентов

Чтобы проверить, насколько обнаруженный механизм соответствует человеческой иммунной системе, ученые повторно проанализировали данные исследований клеток кишечника.

Они сравнили иммунные характеристики здоровых людей и пациентов, получавших ингибиторы контрольных точек, в том числе пациентов с воспалением кишечника на фоне лечения.

У людей с иммуноопосредованным колитом обнаруживалась повышенная доля функционально нестабильных регуляторных T-клеток.

Анализ другой независимой группы пациентов также подтвердил связь между таким состоянием Treg и нежелательными иммунными реакциями.

Это укрепляет предположение, что механизм, найденный у мышей, имеет отношение и к человеку.

Но наличие связи еще не доказывает, что нестабильность Treg является первопричиной осложнений у каждого пациента.

Пока неизвестно, возникает ли она до начала воспаления или в некоторых ситуациях развивается уже под действием воспалительных процессов.

Не установлено и то, насколько изменение питания снижает реальный риск осложнений у пациентов, проходящих иммунотерапию.

Эксперимент с переносом человеческого микробиома также имел ограниченный масштаб: для сопоставления рационов использовали образцы всего двух выбранных доноров.

Поэтому новое исследование прежде всего объясняет возможный биологический механизм, а не предлагает готовую профилактическую стратегию.

Что изменится в лечении рака, если механизм подтвердится

Сегодня врачи уже располагают способами лечения иммуноопосредованных осложнений.

В зависимости от пораженного органа и тяжести реакции применяются глюкокортикостероиды, а при некоторых состояниях — дополнительные иммуноподавляющие препараты, например инфликсимаб или ведолизумаб.

Однако такое лечение нередко требует временной отмены противоопухолевой терапии и может сопровождаться собственными рисками.

Новый подход предполагает более точное вмешательство: не подавлять иммунную систему целиком, а восстанавливать способность определенных клеток защищать здоровые ткани от чрезмерной атаки.

Для дальнейшего развития этой идеи исследователям предстоит решить несколько задач.

Прежде всего необходимо установить, можно ли безопасно воздействовать на сигнальный путь IFN-γ именно в регуляторных T-клетках человека.

Затем потребуется определить биомаркеры, позволяющие заранее выявлять пациентов с повышенной восприимчивостью к тяжелым осложнениям.

Отдельная задача — проверить в клинических исследованиях, способны ли изменения питания, микробиома или отдельных метаболитов снижать риск нежелательных реакций без ухудшения результатов лечения опухоли.

Для пациентов практический смысл пока заключается не в самостоятельном приеме добавок или резком изменении питания, а в понимании природы осложнений и необходимости их раннего распознавания.

Новая или нарастающая диарея, выраженная кожная сыпь, одышка, боль в груди и другие необычные симптомы на фоне иммунотерапии требуют своевременного обращения к лечащей онкологической команде. Некоторые осложнения могут развиваться и после завершения лечения.