Ученые нашли 81 скрытый ген самой агрессивной формы рака молочной железы

Новый метод позволил впервые отделить действительно опасные генетические изменения от тысяч случайных поломок, приблизив создание более точной терапии для трижды негативного рака молочной железы.

Почему именно этот рак так трудно лечить

Базальноподобный рак часто называют трижды негативным раком молочной железы. Его клетки не несут трех основных рецепторов — эстрогенового, прогестеронового и HER2, — против которых уже существуют эффективные таргетные препараты.

Именно поэтому врачи располагают значительно меньшим количеством вариантов персонализированного лечения. У этой формы заболевания прогноз остается хуже, чем при большинстве других типов рака молочной железы.

Особенность BLBC заключается еще и в другом. Его геном буквально находится в состоянии хаоса.

Что такое «хромосомный хаос»

Каждая здоровая клетка содержит строго определенный набор хромосом. Они похожи на огромные тома инструкции, в которых записаны тысячи генов.

При базальноподобном раке целые участки этих «томов» могут исчезать, а другие — наоборот, многократно копироваться. Такое состояние называется анеуплоидией.

Если представить геном как огромный город, то исследователи долгое время видели лишь целые районы, где произошли разрушения или, наоборот, появились многочисленные копии зданий. Но определить, какой именно «дом» оказался источником проблемы, было практически невозможно.

В одном измененном участке могут находиться сотни генов.

Именно здесь возникало главное препятствие современной онкологии.

Старые методы видели далеко не всю картину

Большинство подобных исследований проводилось на культурах клеток — опухолевые клетки выращивали в лабораторной чашке.

Это удобный и широко используемый подход, однако у него есть фундаментальное ограничение.

Все эти взаимодействия способны менять поведение генов.

Проще говоря, клетка в лабораторной чашке живет совсем в других условиях, чем внутри организма.

Новый инструмент позволил проверять тысячи генов одновременно

Команда ученых из Университета Торонто и Sinai Health разработала систему CRISPR-KOALA.

Она основана на технологии редактирования генома CRISPR, но решает задачу, которую прежние инструменты выполнить не могли.

Раньше исследователи могли только «выключать» гены, имитируя их потерю.

Однако при анеуплоидии проблема заключается не только в исчезновении генов. Многие из них начинают работать слишком активно из-за появления дополнительных копий.

Система CRISPR-KOALA впервые позволила одновременно выключать одни гены и усиливать работу других в одной и той же живой опухоли.

Фактически исследователи смогли воспроизвести оба основных последствия хромосомного хаоса.

Более 3700 генов прошли настоящую проверку

Используя новую систему, ученые исследовали 3752 гена, расположенных в наиболее часто изменяющихся участках хромосом при BLBC.

Результат оказался неожиданным.

Удалось обнаружить 81 ранее неизвестный ген, способствующий развитию опухоли.

Самый поразительный вывод исследования заключается в другом.

Около 90% этих генов вообще не удалось бы найти при помощи обычных клеточных культур.

Момент, который меняет понимание всей проблемы

На протяжении многих лет ученые искали причины агрессивности этой формы рака преимущественно в лабораторных клетках.

Новая работа показывает, что значительная часть действительно важных генов становится заметной только внутри живого организма.

Это означает, что сама среда опухоли — соседние клетки, иммунитет, недостаток кислорода и обмен веществ — определяет, какие гены становятся опасными.

Другими словами, иногда дело не только в самом гене, но и в условиях, в которых он работает.

Именно поэтому предыдущие исследования могли пропускать ключевые механизмы болезни.

Один из найденных генов особенно заинтересовал исследователей

Среди десятков новых кандидатов особенно выделился ген PLGRKT.

Оказалось, что он помогает опухолевым клеткам выживать глубоко внутри опухоли, где кислорода значительно меньше.

Для большинства клеток это серьезный стресс.

Им приходится переходить на менее эффективные способы получения энергии.

Ген PLGRKT помогает опухолевым клеткам перестроить энергетический обмен и поддерживать работу митохондрий даже в неблагоприятных условиях.

Кроме того, исследование показало, что этот ген повышает способность клеток нейтрализовать активные формы кислорода — молекулы, которые обычно повреждают клетки при сильном стрессе.

Фактически опухоль получает дополнительную защиту именно там, где другие клетки могли бы погибнуть.

Почему это открытие важно, хотя нового лекарства пока нет

Исследование не означает, что уже найдено новое лечение.

Большинство из обнаруженных генов еще предстоит подробно изучить.

Необходимо понять:

• какие из них действительно подходят в качестве лекарственных мишеней;
• можно ли безопасно блокировать их работу;
• будет ли это эффективно у пациентов;
• какие комбинации терапии окажутся наиболее перспективными.

Однако именно такие исследования становятся отправной точкой для создания будущих таргетных препаратов.

История современной онкологии уже неоднократно показывала, что сначала ученые находят ген-драйвер заболевания, затем раскрывают его функцию и лишь после этого появляются лекарства, способные изменить прогноз болезни.

Что это меняет для пациентов уже сегодня

Для пациентов сегодняшняя стандартная терапия пока не изменится.

Но исследование значительно расширяет карту молекулярных механизмов одного из самых сложных видов рака молочной железы.

Это особенно важно для трижды негативного рака, где выбор персонализированного лечения пока остается ограниченным.

Чем точнее ученые понимают, какие гены действительно управляют ростом опухоли, тем выше вероятность появления новых таргетных препаратов в будущем.