Кишечник может «запоминать» полезную пищу: ученые обнаружили неожиданную форму иммунной памяти

Исследование показало, что вещество, которое кишечные бактерии образуют из пищевых волокон, способно оставлять долговременный защитный «след» в клетках кишечника

Память обычно ассоциируется с мозгом. Но оказывается, некоторые клетки нашего организма тоже способны «запоминать» полезные воздействия.

Именно такую необычную форму памяти обнаружили исследователи из Northwestern Medicine. Они показали, что клетки, выстилающие кишечник, способны надолго сохранять последствия контакта с бутиратом — веществом, которое ежедневно производят кишечные бактерии, когда перерабатывают пищевые волокна.

Не сами бактерии, а их «химические сообщения»

Сегодня уже хорошо известно, что кишечная микробиота влияет на иммунитет. Но все чаще ученые говорят не столько о самих бактериях, сколько об их метаболитах — небольших молекулах, которые они производят.

Одной из самых известных таких молекул является бутират.

Он образуется главным образом в толстом кишечнике при ферментации неперевариваемой клетчатки. Ранее было известно, что бутират уменьшает воспаление и помогает работе кишечного барьера. Однако оставался открытым важный вопрос: почему его влияние иногда оказывается гораздо более продолжительным, чем время его присутствия в кишечнике?

Обычная теория оказалась слишком простой

Долгое время считалось, что бутират действует непосредственно на иммунные клетки.

Но есть проблема.

Большая часть бутирата очень быстро поглощается клетками кишечного эпителия — слоя клеток, который отделяет содержимое кишечника от внутренних тканей организма. До большинства иммунных клеток свободного бутирата доходит совсем немного. Поэтому исследователи предположили: возможно, главным посредником являются именно клетки эпителия.

Именно эта гипотеза легла в основу нового исследования.

Как ученые это проверили

Мышам в течение двух недель добавляли бутират в питьевую воду.

После этого добавку полностью отменяли.

Затем исследователи еще две недели ничего не предпринимали и только потом оценивали состояние иммунной системы.

Если бы эффект бутирата был кратковременным, различий уже не должно было остаться.

Однако произошло обратное.

Даже спустя две недели после прекращения приема в кишечнике сохранялось повышенное количество CD4+ T-клеток, вырабатывающих интерлейкин-10 (IL-10) — один из главных противовоспалительных цитокинов, который помогает удерживать иммунную систему от чрезмерной реакции.

Самый неожиданный результат исследования

Еще интереснее оказалось то, что предварительно обработанные бутиратом животные значительно легче переносили экспериментально вызванное воспаление кишечника.

У них наблюдались:

• Меньшая потеря массы тела;
• Более низкие уровни воспалительных маркеров;
• Менее выраженное повреждение тканей кишечника.

Когда же ученые заблокировали рецептор IL-10, защитный эффект практически исчез. Это показало, что именно данный противовоспалительный путь играет ключевую роль в обнаруженном механизме.

Именно здесь происходит главный поворот исследования.

А если убрать вообще всех бактерий?

Можно было предположить, что эффект связан с изменением состава микробиоты.

Исследователи специально проверили и эту версию.

Они повторили эксперименты на стерильных (germ-free) мышах, полностью лишенных кишечных микроорганизмов.

Даже у таких животных после кратковременного воздействия бутирата сохранялось увеличение IL-10-продуцирующих Т-клеток. Кроме того, перенос микробиоты от животных, получавших бутират, не воспроизводил эффект у других мышей. Это означает, что долговременный результат нельзя объяснить только изменением состава кишечных бактерий.

Клетки кишечника оказались гораздо активнее, чем считалось

Долгое время клетки кишечного эпителия рассматривались в основном как механический барьер.

Новая работа предлагает совсем другой взгляд.

Исследователи обнаружили, что после контакта с бутиратом эти клетки начинают выделять вещества, которые сами стимулируют Т-лимфоциты вырабатывать IL-10.

Этот эффект наблюдался не только в экспериментах с мышиными клетками, но и в культуре человеческих CD4+ T-клеток, что делает результаты особенно интересными с точки зрения дальнейших исследований. Однако это были лабораторные эксперименты с клетками, а не исследования на пациентах.

Новая молекула в центре внимания

Чтобы понять механизм подробнее, ученые провели метаболомный анализ — исследование всех небольших молекул, которые образуются в клетках.

Одним из наиболее заметных соединений оказался N1-ацетилспермидин.

Эта молекула значительно увеличивалась после обработки эпителиальных клеток бутиратом и сама по себе усиливала образование IL-10 в Т-клетках.

При этом исследователи подчеркивают важную деталь.

N1-ацетилспермидин объясняет лишь часть обнаруженного эффекта. Вероятно, существуют и другие пока неизвестные молекулы, участвующие в этой системе иммунной регуляции.

Где появляется настоящая «память»

Самая необычная часть исследования касается эпигенетики.

Эпигенетические изменения — это долговременные изменения активности генов без изменения самой последовательности ДНК.

Бутират усиливал активность гена Sat1, который участвует в обмене полиаминов — веществ, необходимых для нормальной работы клеток.

Причем повышенная активность Sat1 сохранялась даже после отмены бутирата. Анализ доступности хроматина (ATAC-seq) показал, что изменения в области этого гена также сохранялись спустя две недели после прекращения воздействия. Авторы считают это признаком устойчивого эпигенетического «отпечатка» в клетках кишечного эпителия.

Проще говоря, клетки не просто реагировали на сигнал — они запоминали его.

Что это может означать для воспалительных заболеваний кишечника

Исследование проводилось на животных и клеточных моделях.

Поэтому говорить о новых методах лечения пока рано.

Однако сама идея выглядит очень перспективной.

Если подобная эпителиальная память существует и у человека, это может объяснить, почему длительное питание с достаточным количеством пищевых волокон иногда оказывает стойкое благоприятное влияние на здоровье кишечника даже без постоянного приема каких-либо препаратов.

Авторы уже планируют изучить, работает ли путь «бутират — Sat1 — N1-ацетилспермидин» у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и связан ли он с активностью болезни. Кроме того, они намерены искать другие молекулы, которые участвуют в этом механизме.

Почему это исследование интересно не только гастроэнтерологам

В последние годы ученые активно изучают так называемую «вредную эпигенетическую память», когда воспаление оставляет долговременные негативные изменения в тканях.

Эта работа предлагает противоположную концепцию.

Оказывается, организм способен запоминать не только повреждение, но и полезные сигналы.

Если эта идея подтвердится в дальнейших исследованиях, она может изменить представления о том, как питание, микробиота и клетки кишечника совместно формируют устойчивость иммунной системы.