Две аминокислоты могут помогать раку простаты обходить гормональную терапию

Исследователи нашли метаболический путь, связывающий питание, холестерин и устойчивость опухоли к лечению

Лечение лишает опухоль гормонов — но она пытается вернуть их себе

Большинство опухолей простаты на ранних этапах сильно зависят от андрогенов — прежде всего тестостерона и его активного производного дигидротестостерона. Они связываются с андрогенным рецептором (AR) внутри опухолевой клетки и включают программы, способствующие ее выживанию и росту.

Именно поэтому один из главных принципов лечения распространенного рака простаты — лишить опухоль этого сигнала. Андрогендепривационная терапия резко уменьшает доступность мужских половых гормонов, а препараты вроде энзалутамида дополнительно блокируют работу андрогенного рецептора.

Проблема в том, что опухоль способна адаптироваться. Со временем у части пациентов развивается кастрационно-резистентный рак простаты: заболевание продолжает прогрессировать даже при очень низком уровне циркулирующих андрогенов.

Исследование группы Zhongchi Li и John Blenis из Weill Cornell Medicine, опубликованное в Nature Metabolism, показывает один из возможных механизмов такой адаптации.

И начинается он не с гормонов, а с аминокислот.

Изолейцин и валин оказались частью совсем другой системы

Изолейцин и валин относятся к аминокислотам с разветвленной боковой цепью — BCAA. Это незаменимые аминокислоты: организм человека не может синтезировать их самостоятельно и получает их из пищи.

Обычно мы думаем об аминокислотах прежде всего как о строительном материале для белков. Но клеточный метаболизм значительно сложнее. При расщеплении изолейцина и валина образуются промежуточные соединения, способные участвовать в других биохимических процессах.

Исследователей заинтересовал пропионил-КоА (propionyl-CoA).

Используя аминокислоты, меченные стабильным изотопом углерода 13C, ученые проследили их судьбу внутри клеток рака простаты. Изолейцин и валин вместе обеспечивали примерно 70% внутриклеточного пула пропионил-КоА и связанного с ним пропионилкарнитина.

Это оказалось принципиально важным: пропионил-КоА в опухоли выполнял не только роль промежуточного продукта обмена веществ.

Он работал как сигнал.

Опухоль использует метаболит как выключатель контроля холестерина

В нормальной клетке производство холестерина регулируется довольно жесткой системой обратной связи.

Один из ее ключевых элементов — белок SREBP2, транскрипционный фактор, то есть белок, управляющий активностью целого набора генов. Когда холестерина мало, активная форма SREBP2 включает гены его синтеза. Когда холестерина становится достаточно, система должна затормозить производство.

Получается своего рода термостат.

Исследование показало, что пропионил-КоА способен вмешиваться в работу этого термостата.

Он участвует в химической модификации SREBP2, называемой пропионилированием: к определенному участку белка присоединяется небольшая химическая группа. Особенно важной оказалась модификация аминокислотного остатка лизина в позиции 327 — K327.

После этого активная ядерная форма SREBP2 становится стабильнее и медленнее подвергается разрушению.

В результате клетка продолжает активировать гены синтеза холестерина даже тогда, когда обычная обратная связь должна была бы этот процесс ограничить.

Именно здесь происходит ключевой момент исследования.

Зачем раку простаты столько холестерина

Холестерин часто воспринимают исключительно в контексте сердечно-сосудистого риска. Для клетки, однако, это важнейшая молекула: компонент мембран и исходное сырье для синтеза стероидных гормонов.

Для рака простаты последнее особенно существенно.

Исследователи обнаружили последовательную цепочку:

изолейцин и валин → пропионил-КоА → стабилизация SREBP2 → усиление синтеза холестерина → образование стероидных гормонов → активация андрогенного рецептора.

При повышении пропионил-КоА в опухолевых клетках увеличивались уровни тестостерона и дигидротестостерона.

Когда исследователи подавляли SREBP2 или блокировали синтез холестерина мевастатином, этот эффект исчезал или значительно ослабевал.

Еще один эксперимент позволил проверить следующий участок цепи. Ученые подавили CYP11A1 — фермент, выполняющий первый обязательный этап превращения холестерина в стероидные гормоны. После этого способность пропионил-КоА поддерживать рост опухолевых клеток в условиях нехватки андрогенов резко уменьшалась.

Таким образом, речь идет не просто о корреляции между аминокислотами и ростом опухоли. Авторы экспериментально разобрали несколько последовательных звеньев одного метаболического механизма.

Самое неожиданное начинается после гормональной депривации

Казалось бы, терапия, уменьшающая андрогенную стимуляцию, должна просто выключить этот путь.

Исследователи увидели обратное.

Когда клетки рака простаты помещали в условия дефицита андрогенов, уровни пропионил-КоА и пропионилкарнитина увеличивались. Аналогичная картина наблюдалась в органоидах простаты после удаления дигидротестостерона из среды.

Авторы также повторно проанализировали ранее опубликованные данные по ксенографтам опухолей и обнаружили повышение пропионилкарнитина после кастрации животных.

То есть стресс, создаваемый самой терапией, потенциально может активировать механизм адаптации.

Получается метаболический обходной путь: извне андрогенов становится меньше, но опухолевая клетка усиливает производство холестерина и получает возможность использовать его для собственного синтеза стероидных гормонов.

Это не означает, что гормональная терапия «кормит рак» или вызывает устойчивость. Андрогендепривация остается фундаментальным методом лечения распространенного рака простаты.

Исследование объясняет другое: почему некоторые клетки способны пережить созданное лечением давление и постепенно приспособиться к нему.

Ограничение двух аминокислот замедлило опухоли у мышей

Затем исследователи проверили наиболее очевидное следствие своей модели.

Если значительная часть пропионил-КоА образуется из изолейцина и валина, что произойдет, если уменьшить их поступление?

В экспериментальном рационе мышей содержание изолейцина и валина снизили до 25% стандартного уровня. При этом количество других аминокислот увеличили так, чтобы сохранить общую калорийность, приходящуюся на аминокислоты.

В крови животных снизились уровни изолейцина, валина и пропионилкарнитина.

У мышей с ксенографтами клеток кастрационно-резистентного рака простаты C4-2 такая диета заметно подавляла рост опухолей. В опухолевой ткани уменьшались уровни пропионилкарнитина и маркеров пролиферации.

Кроме того, снижалась способность опухолевых клеток колонизировать легкие после введения через хвостовую вену.

Обратный эксперимент дал противоположный результат: повышение доступности пропионил-КоА усиливало рост опухолей и колонизацию легочной ткани.

Это пока не «диета против рака»

Именно здесь особенно важно не сделать из интересной биологии преждевременный медицинский совет.

Исследование доклиническое. Основные эксперименты проводились на клеточных линиях, органоидах и мышах. У пациентов не проверяли, способно ли ограничение изолейцина и валина замедлять рак простаты или повышать эффективность терапии.

Более того, обе аминокислоты незаменимые. Организм нуждается в них для синтеза белка и нормального функционирования тканей.

Для онкологических пациентов это особенно важно. Потеря мышечной массы и раковая кахексия сами по себе могут стать серьезной проблемой, поэтому произвольное сокращение белка или исключение богатых белком продуктов может принести вред.

Авторы тоже подчеркивают: возможность диетического вмешательства имеет смысл обсуждать только в том случае, если будущие клинические исследования подтвердят его безопасность и эффективность.

Поэтому сегодняшнее исследование не дает оснований пациентам самостоятельно ограничивать изолейцин, валин, мясо, рыбу, молочные продукты или белок вообще.

Возможная мишень — не еда, а сам метаболический путь

Наиболее интересное продолжение этой работы может оказаться фармакологическим.

Если опухоль действительно зависит от превращения изолейцина и валина в пропионил-КоА, потенциальной мишенью становятся ферменты этого метаболического пути.

В экспериментах исследователи подавляли ALDH6A1 и ACAT1 — ферменты, участвующие в конечных этапах образования пропионил-КоА из валина и изолейцина. Это уменьшало уровень пропионилкарнитина и делало клетки кастрационно-резистентного рака чувствительнее к условиям андрогенной депривации.

Другой потенциальный уровень вмешательства — взаимодействие пропионил-КоА с SREBP2.

Если удастся заблокировать патологическую стабилизацию SREBP2, теоретически можно восстановить естественный «тормоз» синтеза холестерина, который опухоль научилась обходить.

Но пока это исследовательские направления, а не готовые методы лечения.

При чем здесь статины

Работа дает еще один интересный повод вернуться к давно обсуждаемой теме — статинам при раке простаты.

Статины подавляют HMG-CoA-редуктазу, один из ключевых ферментов синтеза холестерина. Наблюдательные исследования и метаанализы неоднократно изучали их возможную связь с исходами рака простаты, однако результаты остаются неоднозначными.

В новом исследовании мевастатин блокировал вызванное пропионил-КоА увеличение холестерина и подавлял связанные с ним опухолевые фенотипы в экспериментальных моделях.

Авторы предполагают интересную гипотезу: возможно, значение статинов зависит от того, насколько конкретная опухоль использует путь пропионил-КоА — SREBP2.

Это пока не доказано у пациентов. Но если такую зависимость удастся подтвердить, метаболические характеристики опухоли потенциально смогут помочь определить, кому вмешательство в синтез холестерина принесет наибольшую пользу.

Почему результат шире истории двух аминокислот

Самая важная идея исследования касается не диеты.

Она касается нашего представления о метаболизме раковой клетки.

Метаболиты долго воспринимались преимущественно как топливо, строительный материал или отходы химических реакций. Здесь пропионил-КоА выступает совсем в другой роли: он передает информацию.

Молекула, возникающая при расщеплении питательных веществ, химически изменяет регуляторный белок. Тот меняет экспрессию генов. Клетка начинает производить больше холестерина. Холестерин превращается в гормоны. Гормональный сигнал помогает клетке пережить терапевтический стресс.

Получается единая цепь между питанием клетки, ее метаболизмом и устойчивостью к лечению.

Именно это делает работу особенно интересной.

При этом авторы предупреждают, что действие пропионил-КоА зависит от типа опухоли. Например, в других видах рака тот же метаболит может оказывать иные эффекты. Поэтому переносить механизм, обнаруженный при раке простаты, на онкологические заболевания вообще нельзя.

Что предстоит проверить у людей

Теперь главный вопрос — существует ли этот механизм в клинически значимой степени у пациентов.

Исследователи уже обнаружили косвенные человеческие данные: уровень пропионилкарнитина был выше в опухолевой ткани простаты, чем в нормальной, и повышался при более высоких показателях по шкале Глисона. В 91 образце опухолевой ткани также наблюдалась положительная связь между уровнем пропионилкарнитина и холестерина.

Но это еще не доказывает, что изменение поступления изолейцина и валина изменит течение заболевания у человека.

Необходимо выяснить, насколько сильно опухоли разных пациентов зависят от этого пути, можно ли безопасно воздействовать на него, существует ли подходящий биомаркер и усиливает ли такое вмешательство действие современных препаратов, блокирующих андрогенный рецептор.

И только после этого можно будет говорить о клинической стратегии.