34 года боли. Одно генетическое вмешательство CRISPR

Как первая пациентка CRISPR-терапии серповидно-клеточной болезни изменила историю лечения наследственных заболеваний

Четыре флакона, изменившие жизнь

2 июля 2019 года в медицинском центре TriStar Centennial в Нэшвилле, штат Теннесси, 34-летняя Виктория Грей лежала на больничной койке. Врач Хайдар Франгул (Haydar Frangoul) готовился ввести ей собственные кроветворные клетки, которые несколькими месяцами ранее были извлечены из её организма и генетически изменены в лаборатории.

Виктория вспоминала, что процедура оказалась неожиданно короткой. Врач быстро ввёл содержимое четырёх флаконов через катетер, который прежде использовался для переливания крови.

Она даже переспросила, действительно ли всё закончилось.

За этим коротким моментом стояли десятилетия болезни, месяцы подготовки, годы исследований и технология, которую ещё никто не применял для лечения серповидно-клеточной болезни у человека.

Виктория стала первой пациенткой в мире, получившей экспериментальную терапию этого заболевания с использованием CRISPR/Cas9.

Детство, в котором боль была нормой

Первые проявления болезни появились у Виктории в возрасте трёх месяцев. Во время купания девочка начала безутешно плакать. Родные отвезли её в больницу, где анализы крови помогли установить причину.

У ребёнка обнаружили серповидно-клеточную болезнь — наследственное заболевание, при котором нарушается структура гемоглобина, белка, переносящего кислород в эритроцитах.

В норме эритроциты обладают гибкостью, позволяющей им проходить через самые узкие кровеносные сосуды. При серповидно-клеточной болезни определённая мутация в гене HBB приводит к образованию гемоглобина S.

Когда такой гемоглобин отдаёт кислород, его молекулы могут объединяться в длинные структуры. Эритроциты становятся жёсткими, иногда приобретают характерную серповидную форму и способны перекрывать кровоток в мелких сосудах.

Возникают вазоокклюзионные кризы — приступы сильной боли из-за нарушения кровоснабжения тканей. Повторяющиеся эпизоды могут повреждать кости, почки, лёгкие, головной мозг и другие органы.

Для Виктории это означало постоянную неопределённость.

Она не могла планировать обычную жизнь. Болевые приступы мешали учёбе, работе и семейным занятиям. Некоторые праздники приходилось проводить в больнице.

К 2019 году у неё было четверо детей, включая дочь мужа. Виктория рассказывала, что особенно тяжело переносила невозможность участвовать в их жизни.

Однажды школьный учитель её сына предположил, что мальчик боится оставлять мать одну дома, потому что она может умереть в его отсутствие.

Это стало одним из обстоятельств, заставивших Викторию искать новые варианты лечения.

Учёные решили не исправлять мутацию

Именно здесь находится наиболее интересная научная часть истории.

На первый взгляд задача кажется очевидной: если заболевание вызвано мутацией в гене HBB, необходимо исправить повреждённую последовательность ДНК.

Но разработчики экспериментальной терапии выбрали другую стратегию.

Они воспользовались особенностью человеческого организма, которая известна гематологам уже много десятилетий.

До рождения основную роль в переносе кислорода играет фетальный гемоглобин, обозначаемый HbF. После рождения его производство постепенно снижается, уступая место взрослым формам гемоглобина.

При этом фетальный гемоглобин способен препятствовать патологическому объединению молекул гемоглобина S.

Было известно, что у некоторых пациентов с серповидно-клеточной болезнью, сохраняющих повышенный уровень HbF, заболевание протекает значительно легче.

Возник принципиальный вопрос: можно ли заставить взрослые клетки крови снова производить достаточно фетального гемоглобина?

Ответ исследователи нашли в системе генетической регуляции.

Белок BCL11A участвует в подавлении синтеза фетального гемоглобина после рождения. Его активность регулируется специальными участками ДНК, называемыми энхансерами.

Энхансер — это последовательность ДНК, которая помогает управлять активностью гена.

С помощью CRISPR/Cas9 исследователи изменили участок, контролирующий работу BCL11A в клетках эритроидного ряда, из которых образуются эритроциты.

В результате подавление синтеза фетального гемоглобина ослабевало.

Клетки снова начинали производить HbF в количествах, способных существенно уменьшить вероятность серповидной деформации эритроцитов.

При этом исходную мутацию HBB никто не исправлял.

Почему одной инъекции было недостаточно

Внешне лечение Виктории выглядело как относительно простая инфузия клеток. Однако фактически оно представляло собой сложную процедуру, близкую к трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Сначала врачи собрали её собственные кроветворные стволовые клетки — клетки, способные длительное время производить новые клетки крови.

Затем материал отправили в лабораторию, где с помощью CRISPR/Cas9 изменили регуляторный участок BCL11A.

После этого Виктория прошла высокодозную подготовительную химиотерапию. Она была необходима для подавления собственного кроветворения и освобождения пространства в костном мозге.

Только затем генетически модифицированные клетки вернули в организм.

Они должны были прижиться в костном мозге, размножиться и сформировать новую систему кроветворения, производящую эритроциты с повышенным содержанием фетального гемоглобина.

Важное отличие от донорской трансплантации заключалось в том, что использовались собственные клетки пациентки. Это позволяло не искать совместимого донора и исключало риск иммунологической реакции «трансплантат против хозяина».

Но лечение оставалось тяжёлым.

Высокодозная химиотерапия связана с риском инфекций, кровотечений, повреждения слизистых оболочек и нарушения репродуктивной функции. Пациенту требуется специализированный стационар и длительное медицинское наблюдение.

Поэтому выражение «одно генетическое вмешательство» описывает однократный характер клеточной терапии, а не простоту всего лечебного процесса.

Что произошло после лечения

В последующие месяцы показатели крови Виктории начали меняться. Уровень фетального гемоглобина увеличился, а характерные тяжёлые болевые кризы прекратились.

Впервые за многие годы она смогла вернуться к занятиям, прежде практически недоступным.

Виктория рассказывала, что перестала нуждаться в ходунках, смогла самостоятельно ходить за покупками, готовить, работать и посещать мероприятия своих детей.

Позднее она устроилась в Walmart, где работа требовала значительной физической активности.

В опубликованной Калифорнийским университетом в Беркли истории от 17 августа 2026 года Виктория сообщила, что за семь лет после лечения у неё не было серповидно-клеточных кризов.

Теперь она выступает перед врачами, исследователями и представителями биотехнологической индустрии, рассказывая о возможностях и трудностях генетической терапии.

Однако результат одной пациентки ещё не мог служить доказательством эффективности технологии для всех людей с заболеванием.

Для этого требовались клинические исследования.

От экспериментального лечения к зарегистрированному препарату

Разработанная компаниями Вертекс Фармасьютикалс (Vertex Pharmaceuticals) и КРИСПР Терапьютикс (CRISPR Therapeutics) технология получила название эксагамглоген аутотемцел (exagamglogene autotemcel, exa-cel).

Её торговое название — Casgevy.

В опубликованном в 2024 году исследовании в New England Journal of Medicine сообщалось о 44 пациентах с тяжёлой серповидно-клеточной болезнью, получивших лечение.

Из 30 участников, у которых на момент анализа имелась достаточная продолжительность наблюдения, 29 человек, или 97%, не испытывали тяжёлых вазоокклюзионных кризов как минимум 12 последовательных месяцев.

Все 30 пациентов в этой группе не нуждались в госпитализации из-за таких кризов в течение аналогичного периода.

Это не означает, что 97% пациентов гарантированно избавились от болезни навсегда. Исследование оценивало конкретный клинический результат за определённое время, а долгосрочные исходы продолжают изучаться.

16 ноября 2023 года британский регулятор MHRA первым в мире разрешил применение Casgevy.

8 декабря 2023 года FDA одобрило препарат в США для пациентов от 12 лет с серповидно-клеточной болезнью и повторяющимися вазоокклюзионными кризами.

Casgevy стал первым одобренным FDA методом лечения с использованием технологии CRISPR/Cas9.

История экспериментальной пациентки превратилась в историю зарегистрированной медицинской технологии.

В 2026 году появились новые возможности

1 июля 2026 года FDA расширило показания Casgevy на пациентов в возрасте от двух лет с серповидно-клеточной болезнью и повторяющимися кризами, а также с трансфузионно-зависимой бета-талассемией.

Для серповидно-клеточной болезни это особенно важно.

Каждый новый криз способен повреждать органы, поэтому возможность предотвратить тяжёлые осложнения в раннем возрасте потенциально имеет большее значение, чем лечение уже накопившихся последствий заболевания.

В исследовании среди детей от пяти до одиннадцати лет все восемь участников, у которых имелись достаточные данные для оценки эффективности, достигли критерия отсутствия тяжёлых кризов на протяжении как минимум 12 последовательных месяцев.

При этом решение о применении у детей младше пяти лет частично основывалось на переносе результатов исследований старших возрастных групп. Непосредственные долгосрочные данные для самых маленьких пациентов пока ограничены.

Кроме того, генетическое редактирование не устраняет уже возникшие повреждения органов и не делает интенсивную подготовительную химиотерапию безопасной.

Именно поэтому клинический успех необходимо рассматривать вместе с возможными осложнениями и неопределённостью долгосрочных результатов.

Почему эта история важна сегодня

В 2026 году Международный день патологии посвящён теме «Патология в эпоху персонализированной медицины».

История Виктории Грей практически буквально раскрывает её содержание.

Сначала исследователи выяснили молекулярный механизм болезни. Затем обнаружили естественную защитную систему организма, способную уменьшать последствия мутации. После этого разработали способ управлять этой системой в кроветворных клетках конкретного пациента.

Здесь персонализированная медицина означает не индивидуально подобранную дозировку обычного лекарства, а изготовление клеточного продукта из собственного биологического материала человека.

Для фармацевтической индустрии это изменение всей производственной и коммерческой модели.

Вместо стандартной таблетки или инъекции требуется организовать сбор клеток, их транспортировку, сложное лабораторное производство, контроль качества, доставку готового продукта и лечение в специализированном центре.

Стоимость одного курса в США измеряется миллионами долларов, а дополнительные расходы возникают на этапе подготовки пациента, госпитализации и последующего наблюдения.

Поэтому регистрация препарата ещё не означает его широкую доступность.

Возникают вопросы финансирования, страхового покрытия, достаточного количества лечебных центров и подготовки медицинского персонала.

Особенно остро они стоят в странах с ограниченными ресурсами здравоохранения, где проживает значительная часть людей с серповидно-клеточной болезнью.

Существуют и научные вопросы.

Врачам необходимо наблюдать пациентов много лет, чтобы оценить устойчивость терапевтического эффекта, вероятность поздних осложнений и потенциальные последствия непреднамеренного редактирования других участков генома.

Дальнейшее развитие технологии, вероятно, будет связано с уменьшением токсичности подготовки и поиском способов редактирования кроветворных клеток непосредственно в организме, без их извлечения и лабораторной обработки.

Но главный результат уже очевиден: фундаментальные знания о регуляции генов удалось превратить в клиническое лечение, способное существенно изменить течение тяжёлого наследственного заболевания.