В брокколи нашли молекулу, которая может повысить дефицитный белок при атаксии Фридрейха

Сульфорафан подействовал сразу на несколько механизмов редкого наследственного заболевания — пока только в клеточной модели

В основе болезни — слишком мало одного важного белка

Большинство случаев атаксии Фридрейха связано с изменением гена FXN, который содержит инструкцию для производства белка фратаксина.

Обычно проблема возникает из-за чрезмерного увеличения повторяющейся последовательности GAA внутри гена. Представьте участок текста, где три буквы снова и снова повторены сотни раз. Такая генетическая вставка меняет состояние окружающего участка ДНК и затрудняет нормальное считывание FXN.

В результате клетка производит недостаточно фратаксина.

Это особенно важно для митохондрий — внутриклеточных структур, обеспечивающих клетку энергией. Фратаксин участвует в процессах, связанных с железо-серными кластерами — небольшими молекулярными конструкциями, необходимыми для работы ряда ферментов, в том числе участвующих в энергетическом обмене.

Когда фратаксина мало, проблема не ограничивается одним нарушенным процессом. Возникает целая цепочка изменений: страдает работа митохондрий, усиливается окислительный стресс, меняется клеточная защита и воспалительная сигнализация.

Особенно уязвимыми оказываются некоторые нервные клетки.

Именно поэтому потенциальная терапия, способная не просто защищать клетку от одного последствия болезни, а повышать уровень самого фратаксина, вызывает особый интерес.

Как ученые превратили клетки пациентов в нервные клетки

Исследование было не клиническим испытанием на людях. Ученые работали с клеточной моделью заболевания.

Они использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки — iPSC. Это обычные клетки человека, которые в лаборатории можно «перепрограммировать», вернув им способность превращаться в различные типы клеток.

Затем исследователи получили из них сенсорные нейроны.

Такой подход особенно полезен при редких генетических заболеваниях. Вместо абстрактной лабораторной клетки ученые получают нейроны, сохраняющие генетические особенности конкретного пациента.

В новой работе использовали три линии клеток пациентов с разным количеством повторов GAA: 867, 550 и 450 в исследуемой области гена.

Это позволило задать более интересный вопрос, чем просто «работает ли сульфорафан?».

Исследователи могли посмотреть, сохраняется ли эффект при разных генетических вариантах одного заболевания.

Сульфорафан сделал то, чего от обычного антиоксиданта было бы мало

Сульфорафан часто описывают как вещество с антиоксидантными свойствами. Но такое объяснение здесь слишком упрощает происходящее.

В сенсорных нейронах пациентов его действие оказалось значительно шире.

В одной клеточной линии сульфорафан повышал жизнеспособность клеток и уменьшал признаки окислительного стресса и воспаления.

В другой он не только улучшал жизнеспособность клеток, но и повышал уровень белка фратаксина. Одновременно менялась активность систем, связанных с окислительно-восстановительной защитой, воспалением и эпигенетической регуляцией.

Эпигенетика — это механизмы, которые регулируют активность генов, не изменяя саму последовательность ДНК. Проще говоря, один и тот же ген может быть более доступным или менее доступным для считывания.

Для атаксии Фридрейха это принципиально важно: увеличенные GAA-повторы способствуют формированию состояния, при котором ген FXN становится труднее считывать.

Именно здесь происходит ключевой момент.

Сульфорафан рассматривается не просто как вещество, которое «гасит» последствия клеточного стресса. В этой модели он воздействовал сразу на несколько уровней патологического процесса — включая уровень фратаксина, эпигенетическую регуляцию, окислительный стресс и воспаление.

Это и делает результат интересным.

Почему исследователи сравнили сульфорафан с лекарствами

Авторы не ограничились наблюдением за действием одного вещества.

Они сравнили сульфорафан с омавелоксолоном и диметилфумаратом.

Омавелоксолон — уже одобренный препарат для лечения атаксии Фридрейха. Он активирует сигнальный путь Nrf2, который помогает клеткам включать системы защиты от окислительного стресса и других повреждений.

Диметилфумарат также влияет на Nrf2 и используется в терапии других заболеваний; ранее было показано, что он способен повышать экспрессию фратаксина.

В клеточных моделях ответы на омавелоксолон и диметилфумарат различались между тремя линиями пациентов.

Сульфорафан показал более последовательные антиоксидантные и противовоспалительные эффекты. По совокупности исследованных лабораторных показателей авторы сочли его более эффективным в улучшении жизнеспособности клеток и регуляции фратаксина, эпигенетических, окислительно-восстановительных и воспалительных процессов.

Но здесь особенно важно не сделать лишний шаг в интерпретации.

Из этих результатов нельзя заключить, что сульфорафан эффективнее омавелоксолона у людей. Сравнивались реакции выращенных в лаборатории нейронов, а не клинические исходы пациентов.

Один диагноз может скрывать разные реакции на лечение

У исследования есть еще один интересный результат, который выходит за рамки истории о брокколи.

Три клеточные линии реагировали на препараты неодинаково.

То есть даже при одном и том же диагнозе генетические особенности конкретного пациента потенциально могут влиять на клеточный ответ на терапию.

Это важный принцип современной медицины редких заболеваний.

Название болезни создает впечатление единой биологической проблемы. На самом деле степень генетического нарушения, остаточный уровень белка, состояние клеточных защитных систем и другие особенности могут различаться.

Поэтому будущая терапия атаксии Фридрейха, возможно, будет зависеть не только от диагноза, но и от биологического профиля конкретного пациента.

Пока исследование лишь показывает такую вариабельность на клеточном уровне. Но именно подобные модели позволяют увидеть ее еще до клинических испытаний.

Почему это не означает, что атаксию Фридрейха можно лечить брокколи

Заголовок о природном соединении неизбежно создает соблазн сделать очень простой вывод: если сульфорафан содержится в брокколи, значит нужно есть больше брокколи.

Исследование этого не показывает.

Ученые изучали контролируемое воздействие сульфорафана на выращенные в лаборатории нейроны. Концентрация активного вещества, его биодоступность, распределение в организме и способность достигать необходимых тканей при обычном употреблении овощей — совершенно другие вопросы.

Количество сульфорафана, которое фактически образуется после еды, зависит в том числе от сорта растения, приготовления пищи, активности фермента мирозиназы и особенностей организма.

Поэтому между фразами «сульфорафан содержится в брокколи» и «брокколи лечит атаксию Фридрейха» лежит огромная научная дистанция.

Исследование говорит о потенциальном лекарственном кандидате, а не о диетическом лечении заболевания.

Главный барьер теперь находится не в лабораторной чашке

Результаты дают основание продолжать разработку, но одновременно показывают, насколько ранней остается эта история.

Работа проведена на клетках. Она позволяет исследовать механизм, но не отвечает на главные клинические вопросы.

Неизвестно, сможет ли сульфорафан в терапевтически приемлемой форме обеспечить необходимую концентрацию в организме человека. Неизвестно, насколько выраженным окажется повышение фратаксина у пациентов. Неизвестно, приведут ли клеточные изменения к замедлению прогрессирования заболевания или улучшению движения, координации и других функций.

Наконец, безопасность вещества сама по себе еще не доказывает эффективность против конкретного заболевания.

Следующий принципиальный этап — клинические исследования.

Команда Swinburne University of Technology рассчитывает получить финансирование для таких испытаний. Редкость заболевания делает этот путь особенно сложным: пациентов мало, исследования дороги, а набор достаточного количества участников требует международного сотрудничества.

Почему для детей этот вопрос особенно важен

Атаксия Фридрейха часто начинается в детстве или подростковом возрасте и затем постепенно прогрессирует.

При этом существующие возможности лечения остаются ограниченными. Омавелоксолон стал важным изменением в терапии заболевания, но одобрен не для всех возрастных групп, поэтому потребность в дополнительных подходах особенно велика для детей.

Именно здесь потенциальное преимущество хорошо изученного низкомолекулярного соединения становится практически значимым.

Если будущие клинические исследования подтвердят эффективность сульфорафана, уже накопленные сведения о его применении и доступность стандартизированных форм потенциально могут облегчить дальнейшую разработку.

Но слово «если» здесь является главным.

Между перспективным результатом в нейронах пациента и работающим лекарством остается клиническое испытание — этап, на котором многие убедительные лабораторные идеи не подтверждаются.