Почему антидепрессанты помогают не всем? Ответ может быть в биологических часах

У 23% участников крупного исследования обнаружили особый профиль депрессии, связанный со сном, генетикой и худшим ответом на распространённые лекарства

Человек спит дольше обычного, но просыпается совершенно разбитым. К вечеру появляются силы, а утром трудно заставить себя встать. Настроение заметно меняется в зависимости от сезона.

Обычно такие особенности рассматривают как симптомы депрессии. Но исследователи Сиднейского университета предложили другой взгляд: возможно, у части пациентов нарушения биологических часов не просто сопровождают заболевание, а участвуют в его развитии и поддержании.

20 октября 2026 года в The British Journal of Psychiatry была опубликована работа, посвящённая клиническим и генетическим особенностям предполагаемой циркадной депрессии. На следующий день результаты представил Сиднейский университет.

Биологические часы управляют не только сном

В человеческом организме действует система циркадных ритмов — внутренних процессов, которые повторяются приблизительно каждые 24 часа.

Главный центр их согласования находится в головном мозге. Информация о свете помогает ему синхронизировать внутреннее время с чередованием дня и ночи.

В результате на протяжении суток меняются температура тела, выработка гормонов, активность обмена веществ и готовность организма к бодрствованию или сну. Мелатонин, например, служит одним из сигналов наступления биологической ночи.

Однако внутреннее время человека не обязательно совпадает с расписанием окружающего мира.

У одного человека естественная сонливость появляется рано вечером. Другой сохраняет бодрость далеко за полночь, а утром испытывает выраженную сонливость. Эти индивидуальные различия называют хронотипами — отсюда привычные понятия «жаворонок» и «сова».

Сам по себе вечерний хронотип не является заболеванием. Проблема может возникать, когда внутренние ритмы плохо согласованы между собой или с требованиями повседневной жизни.

Исследователи предположили, что у некоторых пациентов подобное рассогласование может быть частью биологических механизмов депрессии, а не только её следствием.

Шесть признаков, по которым выделили особую группу

Учёные использовали данные Australian Genetics of Depression Study — крупного австралийского исследования генетических и клинических особенностей депрессии.

В анализ включили 11 380 взрослых участников. Большинство имели опыт тяжёлой, повторяющейся или длительно сохраняющейся депрессии.

Чтобы выделить предполагаемый циркадный подтип, исследователи выбрали шесть признаков:

• Выраженная сезонность — заметные изменения настроения, сна, энергии и других характеристик самочувствия в зависимости от времени года.
• Поздняя середина сна — смещение времени сна на более поздние часы. Например, если человек спит с 02:00 до 10:00, середина его сна приходится на 06:00.
• Вечерний хронотип — выраженная естественная склонность поздно засыпать и поздно просыпаться.
• Социальный джетлаг — существенная разница между режимом сна в рабочие и свободные дни.
• Гиперсомния — сон значительно дольше обычного во время наиболее тяжёлого депрессивного эпизода.
• Сильная утренняя усталость — ощущение выраженной разбитости в первые полчаса после пробуждения.

К предполагаемому циркадному подтипу относили участников, соответствовавших как минимум трём критериям.

Таких оказалось 2604 человека, или 23% исследованной выборки.

Это не означает, что у каждого четвёртого человека с депрессией обязательно нарушены биологические часы. Авторы выделили исследовательскую группу с помощью предложенного ими набора признаков. Его диагностическую точность ещё необходимо подтвердить.

Самая неожиданная особенность — не бессонница

Депрессию часто связывают с невозможностью заснуть, ночными пробуждениями и недостатком сна.

Однако среди участников, отнесённых к циркадному подтипу, преобладала другая картина.

84% сообщали, что во время депрессивного эпизода спали больше обычного. 83% испытывали выраженную усталость после пробуждения. 68% относили себя к определённо вечернему хронотипу.

Продолжительность сна и его положение во внутреннем суточном цикле — разные характеристики. Даже достаточно долгий сон может приходиться на время, плохо согласованное с биологическим расписанием организма.

Такое рассогласование рассматривается как один из возможных механизмов утренней разбитости и снижения дневной активности.

Но здесь есть принципиальное различие между гипотезой и доказательством. В данном исследовании учёные оценивали преимущественно ответы участников, а не измеряли непосредственно положение внутренних биологических часов.

Депрессия начиналась раньше и возвращалась чаще

Различия между группами не ограничивались режимом сна.

У участников с предполагаемым циркадным подтипом первые проявления депрессии возникали в среднем в 18,7 года. В другой группе — в 23,2 года.

Более половины участников циркадной группы сообщили о десяти и более депрессивных эпизодах, тогда как в группе сравнения таких было 36%.

Они также чаще сообщали о более выраженном психологическом неблагополучии, физических жалобах, суицидальных мыслях, переживаниях, напоминающих гипоманию, и психотических переживаниях.

Кроме того, 12% участников циркадной группы сообщили о ранее установленном диагнозе биполярного расстройства против примерно 8% в группе сравнения.

Все эти различия представляют интерес для психиатров. Они позволяют предположить, что сочетание циркадных особенностей может указывать не просто на проблемы со сном, а на определённый профиль течения заболевания.

Однако более тяжёлое течение депрессии само по себе способно изменять сон, активность и самочувствие. Поэтому по таким данным нельзя установить, что именно появилось раньше.

Почему антидепрессанты могли работать хуже

Особое внимание исследователи уделили лекарственной терапии.

Они проанализировали субъективный опыт применения распространённых антидепрессантов, включая две основные группы препаратов.

СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. К ним относятся, например, сертралин, эсциталопрам и флуоксетин.

СИОЗСН — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Среди представителей этой группы — венлафаксин и дулоксетин.

Эти препараты воздействуют на передачу нервных сигналов, связанную с серотонином и, для второй группы, норадреналином.

У участников с циркадным профилем оценки эффективности обоих классов оказались несколько хуже:

• СИОЗС — отношение шансов (OR) 0,88; 95% доверительный интервал 0,82–0,94.
• СИОЗСН — OR 0,89; 95% доверительный интервал 0,83–0,97.

Отношение шансов ниже единицы указывает на статистическую связь циркадного профиля с меньшей вероятностью более высокой оценки действия лекарства. Это не означает, что антидепрессанты становятся на 12% или 11% менее эффективными в клиническом смысле.

Участники циркадной группы также чаще сообщали о побочных эффектах.

Для миртазапина и амитриптилина сопоставимых статистически значимых различий эффективности не обнаружили. Но это не доказывает, что данные препараты лучше подходят для предполагаемого подтипа.

Самое важное ограничение заключается в методе исследования: эффективность лекарств оценивали по воспоминаниям участников.

Это не было клиническим испытанием, в котором пациентов случайным образом распределяли между вариантами лечения и затем объективно сравнивали результаты.

Поэтому исследование выявило связь между циркадным профилем и оценкой лекарственного ответа, но не доказало, что именно сбой биологических часов объясняет недостаточный эффект антидепрессантов.

Генетика показала более сложную картину

Одно из главных достоинств работы — генетический анализ.

Учёные использовали полигенные показатели риска. Они рассчитываются на основе множества генетических вариантов, каждый из которых может вносить небольшой вклад в предрасположенность к определённому заболеванию или биологической особенности.

У участников с циркадным профилем обнаружили более высокие полигенные показатели, связанные с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), депрессией, тревожными и биполярными расстройствами.

Выявились и ассоциации с генетическими особенностями сна: более поздним временем его середины, склонностью к бессоннице и вечернему хронотипу.

Но особенно интересны результаты, выходящие за пределы психиатрии.

Циркадный профиль был связан с полигенными показателями индекса массы тела, уровня триглицеридов, инсулинорезистентности и интерлейкина-6.

Инсулинорезистентность означает снижение чувствительности тканей к действию инсулина — гормона, регулирующего обмен глюкозы.

Интерлейкин-6 — сигнальная молекула иммунной системы, участвующая, в частности, в воспалительных процессах.

Это позволяет обсуждать возможную связь между циркадной регуляцией, психическим состоянием, обменом веществ и воспалительными механизмами.

Но генетическая предрасположенность — не то же самое, что установленное заболевание или измеренное нарушение. Например, обнаруженная ассоциация с полигенным показателем интерлейкина-6 не означает, что у всех этих пациентов непосредственно выявлен повышенный уровень воспаления.

Генетические результаты поддерживают биологическую правдоподобность предложенного подтипа, но пока не раскрывают конкретную причинную цепочку.

Может ли депрессия начинаться со сбоя биологических часов?

Это центральный вопрос исследования.

Традиционно нарушение сна часто рассматривается как одно из проявлений депрессии. Человек испытывает эмоциональные и физиологические изменения, из-за которых ему становится трудно засыпать, просыпаться или поддерживать обычную активность.

Однако возможна и обратная последовательность.

Если циркадная система работает несогласованно, могут изменяться суточное распределение бодрости, гормональная регуляция, активность и метаболические процессы. Теоретически это способно повышать уязвимость к расстройствам настроения или затруднять восстановление.

Не исключён и третий вариант: общие генетические и нейробиологические механизмы одновременно влияют на сон и развитие депрессии.

Таким образом, связь может быть двусторонней или обусловленной общими факторами.

Австралийское исследование не позволяет выбрать между этими объяснениями. Для этого потребуются наблюдения за людьми до возникновения первых симптомов и объективные измерения циркадных ритмов.

Светотерапия и мелатонин — перспективное направление, но не готовая замена лекарствам

Если циркадные нарушения действительно играют существенную роль у части пациентов, возникает практический вопрос: можно ли улучшить лечение, воздействуя непосредственно на биологические часы?

Авторы предлагают активнее исследовать хронотерапию — методы, направленные на согласование внутренних ритмов организма.

К таким подходам относятся правильно подобранное воздействие света, ограничение избыточного освещения ночью, регулярное время сна и пробуждения, а также некоторые препараты, воздействующие на мелатониновую систему.

Идея заключается в том, чтобы учитывать не только настроение и продолжительность сна, но и его положение относительно внутренних биологических ритмов.

Однако новое исследование не сравнивало светотерапию, мелатонин и антидепрессанты в рандомизированном испытании.

Следовательно, оно не доказывает, что перечисленные методы эффективнее стандартного лечения именно для обнаруженной группы.

Самостоятельно отменять назначенные антидепрессанты, заменять их мелатонином или начинать интенсивную светотерапию на основании этой публикации не следует. Особенно важна врачебная оценка, если у пациента имеются признаки биполярного расстройства.

Почему 23% нельзя переносить на всех пациентов

У исследования есть несколько существенных ограничений.

Прежде всего, большая часть клинических сведений была получена из самоотчётов. Участники вспоминали особенности заболевания и свой опыт лекарственной терапии, а подобные воспоминания могут быть неточными.

Кроме того, использовали поперечный анализ данных, собранных ранее, преимущественно в 2016–2018 годах. Он показывает статистические связи, но не устанавливает последовательность причин и следствий.

Внутренние циркадные ритмы непосредственно не измеряли. Для этого в дальнейшем могут понадобиться актиграфия — регистрация двигательной активности в течение суток, измерения мелатонина и другие физиологические методы.

Все участники генетического анализа имели определённое исследователями европейское происхождение. Выборка также преимущественно состояла из людей с тяжёлой или повторяющейся депрессией.

Наконец, критерий «три признака из шести» пока является исследовательским предложением. Он не представляет собой утверждённый диагностический стандарт.

Поэтому цифру 23% нельзя считать распространённостью особого биологического подтипа среди всех людей с депрессией.

Что исследование может изменить для пациента и врача

Главный практический результат работы заключается не в появлении нового лекарства, а в возможности иначе оценивать пациента.

Если у человека депрессия начинается в молодом возрасте, часто возвращается, сопровождается выраженной утренней усталостью, удлинением сна и устойчивым вечерним хронотипом, эти особенности заслуживают отдельного внимания при клинической оценке.

Полезно обсудить с лечащим врачом не только количество часов сна, но и привычное время засыпания и пробуждения, различия между рабочими и свободными днями, сезонность симптомов и опыт предыдущего лечения.

При недостаточном ответе на терапию врач может пересмотреть диагноз, сопутствующие состояния, переносимость препаратов и варианты дальнейшего лечения. Такой подход уже соответствует общему принципу индивидуализированной помощи при депрессии.

Следующим научным шагом должна стать независимая проверка циркадного профиля в других популяциях. Затем потребуется выяснить, предсказывает ли он действительное различие в результатах лечения и получают ли такие пациенты дополнительную пользу от специально подобранной хронотерапии.

Именно эти исследования смогут показать, станет ли циркадная депрессия полезной клинической категорией, а не только интересным исследовательским понятием.