Говяжий белок усиливал воспаление кишечника у мышей. Причина оказалась в бактериях

Учёные выяснили, как источник пищевого белка меняет микробиоту, защитную слизь кишечника и состав желчных кислот

Пять источников белка — пять разных результатов

Когда обсуждают влияние красного мяса на кишечник, чаще всего вспоминают насыщенные жиры, гемовое железо или вещества, возникающие при приготовлении пищи. Но американские исследователи решили проверить другой возможный фактор — непосредственно мясной белок.

В работе, опубликованной в журнале Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, учёные из нескольких университетов США сравнили пять экспериментальных рационов. Источниками белка служили говядина, яичный белок, молочный казеин, соя и горох.

Принципиальная особенность эксперимента заключалась в том, что диеты были одинаковыми по калорийности и содержанию основных питательных веществ. Белок обеспечивал около 18% общей энергии рациона. Исследователи использовали выделенные белковые препараты — изоляты, а не обычные мясные, молочные или растительные продукты.

Это позволяло изучить именно влияние источника белка, существенно уменьшив воздействие других различий между продуктами.

Диеты испытывали на нескольких моделях колита — воспаления толстой кишки. В одной модели заболевание вызывали химическим веществом, повреждающим кишечник. В другой использовали генетически предрасположенных к хроническому воспалению мышей, которым пересаживали адаптированную кишечную микробиоту пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

Результаты оказались последовательными.

На рационе с говяжьим белком животные демонстрировали наиболее тяжёлое воспаление. При использовании горохового белка поражение кишечника было значительно слабее. Яичный белок, казеин и соевый белок занимали промежуточное положение.

Различия подтверждались не только наблюдением за состоянием животных, но и микроскопическим исследованием кишечных тканей, а также измерением маркеров воспаления.

Говяжий белок не вызывал болезнь сам по себе

Здесь обнаружилась важная деталь, которая существенно меняет понимание результатов.

Когда исследователи давали рацион с говяжьим белком мышам без экспериментального запуска колита, выраженного воспаления не возникало. Это наблюдали и при более продолжительном, восьминедельном кормлении.

Следовательно, говяжий белок в этих условиях не выступал самостоятельной причиной заболевания.

Он усиливал воспаление, когда уже существовали необходимые предпосылки: генетическая предрасположенность, определённое состояние микробиоты или повреждение кишечника.

Для понимания воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) это особенно существенно.

Болезнь Крона и язвенный колит возникают в результате сложного взаимодействия наследственных факторов, иммунной системы, кишечных микроорганизмов и окружающей среды. Питание может быть одним из компонентов этой системы, но не обязательно первопричиной заболевания.

Эксперимент показал, что значение отдельного пищевого компонента зависит от состояния организма, в который он поступает.

Эффект рациона удалось передать вместе с бактериями

Следующим вопросом стало объяснение механизма.

Почему белок из разных источников способен менять тяжесть воспаления, если калорийность рациона и содержание остальных основных питательных веществ практически одинаковы?

Исследователи предположили, что посредниками выступают кишечные бактерии.

Для проверки использовали несколько экспериментальных подходов.

Когда численность кишечных бактерий резко снижали антибиотиками, выраженное усиление колита на говяжьем белке исчезало. У мышей, выращенных без микроорганизмов, соответствующее воспаление также не развивалось.

Однако наиболее убедительным оказался опыт с пересадкой микробиоты.

Учёные взяли кишечные микроорганизмы у мышей, получавших говяжий или гороховый белок, и перенесли их другим животным, первоначально не имевшим собственной микробиоты.

После пересадки всех животных кормили одинаковым стандартным кормом и вызывали у них экспериментальный колит.

Тем не менее мыши, получившие микробиоту от животных на говяжьем белке, заболели заметно тяжелее.

Иными словами, различия в тяжести заболевания сохранялись даже тогда, когда сами источники белка уже не различались.

Защитная слизь кишечника стала почти вдвое тоньше

Кишечник защищён не только иммунными клетками. Его внутренняя поверхность покрыта слизистым слоем, отделяющим многочисленные микроорганизмы от клеток кишечной стенки.

Слизь состоит преимущественно из муцинов — крупных молекул, образующих защитную структуру. Некоторые кишечные бактерии способны использовать их в качестве источника питательных веществ.

На рационе с говяжьим белком исследователи обнаружили увеличение численности бактерии Akkermansia muciniphila, способной расщеплять муцин.

Одновременно защитный слизистый слой толстой кишки оказался приблизительно на 50% тоньше, чем у животных, получавших гороховый белок. Изменилось и качество слизистого барьера.

Дополнительные эксперименты показали, что Akkermansia muciniphila сама по себе не вызывала выраженного колита, но усиливала воспаление в присутствии определённых других бактерий.

При этом считать её исключительно вредным микроорганизмом было бы ошибкой.

В других условиях Akkermansia muciniphila связывают с благоприятными изменениями обмена веществ и состояния кишечника. Даже в рассматриваемом исследовании при добавлении псиллиума её относительная численность могла увеличиваться, несмотря на ослабление воспаления.

Следовательно, значение бактерии определяется не только её присутствием, но и составом всего микробного сообщества, характером питания и состоянием хозяина.

Желчные кислоты оказались неожиданным участником воспаления

Самая интересная часть исследования связана с веществами, которые обычно ассоциируются с перевариванием жиров.

Желчные кислоты синтезируются в печени и поступают в кишечник вместе с желчью. Они помогают организму усваивать жиры, но одновременно участвуют в регуляции обмена веществ, работы кишечных клеток и иммунных реакций.

После попадания в кишечник желчные кислоты подвергаются химическим превращениям под действием бактерий.

Часть микроорганизмов удаляет присоединённые к ним химические группы — этот процесс называют деконъюгацией. Другие бактерии превращают первичные желчные кислоты во вторичные.

Соотношение этих форм зависит от состава и активности микробиоты.

Именно здесь исследователи обнаружили выраженные различия.

У мышей на говяжьем белке среди измеренных желчных кислот в кале преобладали первичные формы. Доля конъюгированных желчных кислот составляла в среднем 63,6%.

У животных на гороховом белке картина была противоположной: преобладали вторичные формы, а доля конъюгированных составляла всего 1,9%.

Одновременно в группе горохового белка лучше сохранялись бактерии Lactobacillus johnsonii и Turicibacter sanguinis, участвующие в преобразовании желчных кислот.

Но означало ли это, что изменённые желчные кислоты действительно усиливают воспаление, а не просто сопровождают его?

Чтобы проверить причинную связь, учёные вводили мышам на гороховом белке таурохолевую кислоту — одну из конъюгированных желчных кислот, содержание которой повышалось при питании говяжьим белком.

В условиях экспериментально вызванного колита её введение ухудшало течение заболевания.

Таким образом, исследователи не ограничились обнаружением статистической связи. Они экспериментально показали, что изменение состава желчных кислот способно влиять на тяжесть воспаления.

Точный механизм этого воздействия ещё предстоит установить. Авторы предполагают, что определённые желчные кислоты могут нарушать работу клеток кишечного эпителия и защитного слизистого барьера.

Псиллиум уменьшил воспаление без замены говяжьего белка

Последняя серия опытов позволила проверить, можно ли изменить неблагоприятный результат, воздействуя не на источник белка, а на другой компонент питания.

Исследователи использовали псиллиум — растворимую пищевую клетчатку из оболочек семян подорожника.

В экспериментальной диете с говяжьим белком они заменили целлюлозу псиллиумом, сохранив общее количество клетчатки.

Это важное уточнение: эффект изучали не просто при увеличении количества пищевых волокон, а при изменении их типа.

Псиллиум способен взаимодействовать с кишечной микробиотой иначе, чем использованная в исходном рационе целлюлоза.

У животных, получавших говяжий белок с псиллиумом, воспаление оказалось значительно слабее. Улучшились показатели повреждения тканей, изменился бактериальный состав кишечника и восстановилось более благоприятное соотношение желчных кислот.

Получается, что неблагоприятное воздействие одного компонента рациона удалось частично компенсировать изменением другого.

Однако этот результат пока относится исключительно к экспериментальным моделям. Он не доказывает, что добавки псиллиума способны предупреждать обострения болезни Крона или язвенного колита у людей.

Почему результаты ещё нельзя превращать в диету для пациентов

Несмотря на убедительную экспериментальную схему, исследование имеет несколько существенных ограничений.

Прежде всего, все основные опыты проводились на мышах. Даже использование микробиоты, первоначально полученной от пациентов с ВЗК, не превращает эксперимент в клиническое исследование на людях.

Кроме того, животные получали очищенные белковые изоляты. Настоящая говядина, горох, яйца и молочные продукты содержат множество других компонентов, которые могут менять действие белка в составе обычного питания.

Не установлен и первоначальный молекулярный механизм: какие именно особенности аминокислотного состава или переваривания разных белков приводят к изменениям микробиоты.

Наконец, эксперимент не показывает, какое количество говядины или гороха могло бы иметь аналогичный эффект у человека и наблюдался бы он вообще при обычном питании.

Поэтому вывод «горох лечит воспалительные заболевания кишечника» был бы преждевременным. Столь же неверно утверждать, что говядина сама по себе вызывает эти заболевания.

Как это соотносится с рекомендациями гастроэнтерологов

Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) в рекомендациях 2024 года советует большинству пациентов с ВЗК придерживаться принципов средиземноморского питания, если нет индивидуальных противопоказаний.

Такой рацион предусматривает разнообразные овощи и фрукты, сложные углеводы, полезные жиры и источники нежирного белка при ограничении ультрапереработанных продуктов.

При этом специалисты подчёркивают, что ни одна обычная диета пока не продемонстрировала устойчивого снижения частоты обострений у всех взрослых пациентов с ВЗК.

Ограничение красного и переработанного мяса может уменьшать вероятность обострений язвенного колита, но аналогичного убедительного эффекта для болезни Крона не установлено.

Отдельного внимания требует клетчатка. При сужении кишечника, выраженном обострении или некоторых осложнениях ВЗК даже полезные в обычных условиях пищевые волокна могут плохо переноситься. Поэтому менять их количество и состав следует с учётом индивидуального состояния пациента.

Для гастроэнтерологов новая работа представляет интерес прежде всего как объяснение возможного биологического механизма, а не как основание для немедленного изменения схем лечения.

Следующим этапом должны стать клинические исследования, которые проверят, действительно ли замена источников белка изменяет активность заболевания у людей, какие пациенты могут получить пользу и сохраняется ли эффект в долгосрочной перспективе.